新冠肺炎疫情下在研藥物臨床試驗應急報告的倫理審查經驗分享*

王晶晶 ，范士志，廖祥麗，徐 果，王玉波

(1 陸軍軍醫大學大坪醫院倫理辦公室,重慶 400042，wii1017@163.com; 2 陸軍軍醫大學大坪醫院心臟血管外科,重慶 400042； 3 陸軍軍醫大學大坪醫院藥劑科，重慶 40042； 4 陸軍軍醫大學大坪醫院呼吸內科，重慶 400042)

新冠肺炎疫情的暴發，對全國臨床試驗系統影響較大，大量的臨床試驗項目也不得不暫停隨訪、入組，為應對新冠肺炎疫情防控，確保臨床試驗順利進行，中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇(CCHRPP)先后發布1.0、2.0 版《重大突發公共衛生事件(傳染性疾病)一級響應下臨床試驗管理共識》[1]。在研臨床試驗因此緊急制定了一系列應急工作程序， 為了維護受試者的持續治療，同城隨訪、異地發藥、直接寄送如何能符合GCP和倫理規范？ 罹患其他疾病并參與了新藥臨床試驗的受試患者，如何能持續用到藥？ 原來就診的研究中心未復診，患者能到哪里去？如何保護他們的安全及權益？由此產生了一系列倫理問題。美國 FDA 也于2020年3月18日新發布了《關于新型冠狀病毒疾病(COVID-19)大流行期間醫藥產品臨床試驗的執行》[2]定稿指南，主要側重于受疫情影響的在研項目，其中超過70%的篇幅集中于“受試者的安全性管理”，提出受試者安全性至關重要。因此，對于在研臨床研究的倫理審查及管理面臨著巨大挑戰。

陸軍特色醫學中心倫理委員會辦公室在重慶市發布突發公共衛生事件一級響應的通知后，積極學習各類新冠肺炎疫情期間的工作指引，秉承科學、嚴謹、及時、慎重的態度，快速反應、高效運行，從以下幾個方面，處理好新冠肺炎期間臨床試驗過程中所產生的各類倫理問題。 遵守《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)[3]和《赫爾辛基宣言》[4]的原則，最大限度地保證受試者的安全和權益。

1 采取信息化工作模式的倫理審查

1.1 建立臨床試驗QQ群或微信群

辦公室秘書及時將在研項目CRA/CRC聯系方式收集好，建立本中心的研究聯絡QQ群或微信工作群，通過此工作群里立即發布了疫情期間的倫理遞交材料及報告的途徑和注意事項，并可在線及時受理申辦方的各類咨詢。

1.2 充分利用信息網絡平臺接受倫理咨詢

申辦方可通過電子郵件、微信、QQ等方式將需要立即審批的文件發送給倫理秘書。辦公室秘書務必24小時保持通信通暢，保證及時、準確與申請人交流并受理材料。如陸軍特色醫學中心有項目申辦方申請在疫情期間免費為受試者提供口罩，其口罩相關生產廠家資質的文件需要倫理審批，倫理辦公室第一時間審閱批準，保證受試者可以及時收到，并在隨訪過程中使用。

1.3 利用機構GCP信息化平臺系統受理審查申請

陸軍特色醫學中心倫理辦公室安裝了GCP信息化平臺系統，在新冠肺炎疫情期間，已告知各申辦方登錄該系統，上傳臨床試驗初審及修正案審查申請文件。對于倫理委員會必須保存的紙質資料，均告知申辦方在疫情過后進行補交，辦公室秘書做好資料核對工作，需確保與前期系統提交的資料完全一致。倫理批件、通知函、意見函等文件暫時以電子文檔形式傳達，陸軍特色醫學中心均采用了掃描的方式，將各類文件批復及時傳達給申辦方。

1.4 采用快速審查、遠程會議及備案等方式簡化審查流程

在新冠肺炎疫情期間，陸軍特色醫學中心倫理會議審查暫停，倫理辦公室根據SOP對于修正案和有組長單位批件的多中心研究采取了快速審查或者備案的方式[5]。盡可能減少臨床研究的損失，保證臨床研究正常運行。對于快速審查，倫理秘書將需要審查的資料用郵件形式發送給委員，或者委員運用PAD登錄GCP平臺系統審閱資料進行快速審查。 同時修訂緊急會議的SOP,在新冠肺炎疫情期間，如有特別緊急，風險較大需要上會審查的研究項目，可運用騰訊視頻會議、Zoom云會議等推薦度較高的軟件召開。

2 新冠肺炎疫情期間臨床試驗特殊應急申請報告倫理審查分析

2.1 知情同意的簽署問題

對于新冠肺炎疫情期間無法到院的受試者,可利用通信工具采取遠程知情同意的方式。對于未暫停入組的臨床試驗，或者知情同意書/方案更新后，受試者目前無法返院簽署知情同意書的實情，申辦方及研究者申請對受試者進行遠程知情同意。中心倫理辦公室給予的回復是知情同意談話可以采取微信或者QQ軟件遠程視頻進行，并保存視頻文件，但簽字還是要待疫情緩解后，受試者來現場簽署。對于修正案的情況，必須在修正案批準之后第一次隨訪或者干預前重新簽署知情同意書，如果條件允許的前提下，建議通過電話或者微信等方式提前告知受試者，并保留受試者知情同意的證據，待其回到醫院時再進行簽字，并做好記錄。

疫情期間，中心受試者回院隨訪需要進行方案之外的CT和血常規檢查，是否需單獨知情告知？隨訪檢查的項目如果涉及新增方案以外的檢查，建議新增疫情期間專用知情同意書，告知受試者在此期間回院需要新增的具體檢查項目，并遞交倫理審查批準后使用。

如果疫情原因造成跨研究中心隨訪，在雙方研究者和機構都溝通同意后，患者口頭同意時，是否需要再簽署知情同意書?需要因此更新ICF，內容需告知隨訪在其他地方進行，且疫情結束后，將如何調整等。受試者需要在后期來院隨訪時補簽字。該ICF需經過倫理審批。陸軍特色醫學中心對該類ICF更新，均及時快速受理，通過郵件發送給委員進行快速審查并及時批復。

2.2 新冠肺炎疫情期間，采取指定物流的方式寄送口服研究藥物，需輸注的藥物需協調符合資質的指定研究機構保障供給

疫情一級響應期間，受試者無法返院隨訪領取研究藥物，口服藥多采取直接寄送的方式。陸軍特色醫學中心倫理辦公室給予了以下建議：①應盡可能確保藥物運輸過程有溫度控制。如有超溫，報倫理委員會等需要附上患者日記卡，叮囑受試者每天填寫，包括測量及記錄血壓； ②可由CRC追蹤藥物運送結果，拍照確認受試者本人收藥后，電話指導受試者服藥；③試驗藥物如直接寄送到受試者，受試者的住址等屬于隱私，不建議申辦方直接寄送，應由研究者或者機構中心藥房的藥師實施，申辦方給予支持。

疫情期間，還存在多種快遞方式暫停或配送時限無法保證的問題，為保證受試者不斷藥，有申辦方提出兩種藥品寄送方案：方法一是在正常方式發藥后，在計劃外訪視中額外發一瓶；方法二為給受試者早于訪視窗口期5天先行發放。在受試者收到后由研究者電話隨訪判斷是否繼續用藥。經倫理辦公室審查后，陸軍特色醫學中心選擇了第二種，提前寄出可在很大程度上保證受試者能按時收到研究藥物，且研究者電話隨訪能確保受試者用藥的準確性和安全性，如不能繼續用藥，也可及時判斷，并告知受試者及時寄回。

對于需要靜脈給藥的試驗藥物，應盡可能協調臨床資源予以保障，盡量讓患者用上藥。如在外院進行輸注，倫理委員會給予的建議是如是注冊類項目應該是GCP機構，并且申辦方也要同意；如果不是，選擇的原則仍是GCP資質機構>非GCP資質的三甲醫院>三級醫院>二甲醫院。優先選擇次序為：現居住地參加本研究的其他醫院(避免醫療救治定點醫院)、有GCP 資質的其他醫院(CRA 或CRC應給出建議名單)、能夠滿足檢查需要的其他醫院。

2.3 受試者延遲用藥/停藥需按照方案違背的形式上報倫理委員會

延遲用藥需要報告方案違背，受試者停藥必須經過研究者嚴格的評估，對受試者安全的因素綜合考慮，并做好后續的治療安排。倫理委員會根據疫情特殊性并結合研究者的評估，給予適當的審查。

總之，受試者不能因為疫情原因停藥或無藥無奈的脫落，必須經過研究者的臨床評估，讓受試者在沒有安全評估的保障的前提下提前退出和停藥都是不符合受試者利益最大化的倫理原則。

2.4 疫情期間，無法到院受試者的隨訪可采取電話/視頻方式，并盡可能協調臨床資源，保障特殊疾病受試者完成必需的隨訪檢查

疫情期間研究中心受試者隨訪安排，研究者應充分考慮受試者的生命健康安全。如果受試者因新冠肺炎疫情的防控要求等不可抗力因素或自身意愿不愿回院隨訪的，研究者應盡可能電話/微信視頻方式進行隨訪。受試者來院訪視前(無論是否來本中心)，CRA需與倫理辦公室電話或郵件聯系，確定受試者訪視計劃是否符合倫理要求,有無其他特殊意見。

對于一些較特殊的隨訪檢查，如陸軍特色醫學中心腫瘤藥物試驗較多，受試者需定期進行腫瘤評估訪視，并進行影像學檢查，這是判定受試者能否繼續用藥的關鍵評價指標。對于保障受試者安全和權益至關重要。故倫理建議研究者在保障受試者安全的情況下，盡可能協調受試者回院完成影像學檢查，例如可單獨包車接本地的受試者回中心進行隨訪等方式。如確實在外地的受試者，因疫情原因無法返院，需選擇符合資質的醫療機構進行檢查，并將檢查結果掃描發給研究者，以便研究者及時判斷下一步的用藥及治療安排。

2.5 疫情原因引起的訪視超窗等情況按照方案違背上報倫理委員會，倫理委員會根據實際情況審查

如果因疫情不可抗拒的原因，未能按照訪視時間窗(超窗)進行訪視的情況，按輕度方案違背報告(Minor PD)；未按方案訪視要求進行訪視(訪視缺失)的情況，按重大方案違背報告(Major PD)。所有的方案違背都將由研究者及時報告給倫理委員會，倫理委員會會根據當前實際情況進行及時審查。

關于疫情期間發生了PD上報延遲，如PD是由于疫情關系被迫造成的，同時也兼顧了受試者的安全，對于此類PD，倫理委員會不會采取特別的措施。

2.6 受試者如果發生疫情相關性疾病如何處理

如果受試者發現存在新型冠狀病毒體征或有其他不適，應盡快向研究者匯報并就近就醫，并盡可能記錄進展的相關信息。對于新型冠狀病毒肺炎疑似感染的受試者，居家隔離不視作SAE；如需要在醫院隔離觀察應視作SAE。并按照上報要求及時上報倫理辦公室。受試者新冠肺炎的核酸檢測費用建議由申辦方承擔。

如果參加臨床試驗的受試者不幸感染新型冠狀病毒肺炎，研究者可以電話溝通/郵件等方式收集病例信息并做好相關記錄，按照SAE要求進行報告，待疫情穩定/結束后再收集相關受試者治療新型冠狀病毒期間的病歷資料，將更新的SAE報告再次上報倫理委員會。

2.7 不允許申辦方進行遠程監查，建議延期現場監查

有申辦方咨詢倫理辦公室，在疫情期間是否同意進行遠程監查，具體操作：監查員會將需要溯源的病例列表發于中心研究人員，中心人員將相關病例復印并將隱私信息覆蓋后掃描郵件發送監查員，完成溯源后會將相關信息及時銷毀。對于這種操作陸軍特色醫學中心倫理委員會是不同意的，病例信息外泄的風險較大，建議申辦方在疫情特殊時期，延期進行現場監查。

3 總結

以上是本單位倫理辦公室在疫情期間的工作案例，供各同行參考。在疫情影響下臨床試驗的眾多環節中，這只是冰山一角，陸軍特色醫學中心倫理辦公室也在其中不斷探索學習，并將總結制定本單位倫理委員會在突發公共衛生事件下的審查操作規程。新冠肺炎疫情使每個行業領域都受到了沖擊，疫情暴發對臨床試驗的各行業均帶來很大影響。在這個時期，面對各種不可控的研究流程變化，研究中受試者的安全和權益尤為重要，世界中醫藥學會聯合會評價中心近期也發布了《新型冠狀病毒防治期間中醫藥臨床實踐及臨床研究工作倫理要點》。倫理委員會在這特殊時期，更加需要起到臨床試驗保護傘的作用，強化以受試者為中心設計臨床試驗流程、建設信息化、專業化的倫理審查體系。不僅要快速及時審查，更要嚴格把控好臨床研究質量關，切實維護受試者的安全和權益。