突發(fā)公共衛(wèi)生事件視角下倫理審查與管理工作的實(shí)踐與建議*

田曉花，周運(yùn)翱

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)，北京 100015,18811358200@163.com)

突發(fā)公共衛(wèi)生事件是指突然發(fā)生，造成或者可能造成社會(huì)公眾健康嚴(yán)重?fù)p害的重大傳染病疫情、群體性不明原因疾病、重大食物和職業(yè)中毒以及其他影響公眾健康的事件[1]。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，以下簡稱“新冠肺炎”)，因其較強(qiáng)的傳染性和較長的潛伏期對人民生命財(cái)產(chǎn)安全、社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)公共秩序造成了一定的影響；也對我國甚至全球公共衛(wèi)生應(yīng)急管理提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。突發(fā)公共衛(wèi)生事件特別是重大傳染病疫情發(fā)生時(shí)，為了及時(shí)有效得防控疫情需要開展疫苗、藥物、體外診斷試劑等多種類型的臨床試驗(yàn)，但由于時(shí)間緊迫、國家群防群控政策等原因使機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)時(shí)面臨諸多挑戰(zhàn)。如何在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中既能滿足疫情防控的需求，又能充分保護(hù)受試者的生命健康權(quán)益；倫理委員會(huì)作為研究實(shí)施過程中保護(hù)受試者權(quán)益的重要角色也必定面臨很多困難與未知挑戰(zhàn)。本文基于某醫(yī)院倫理委員會(huì)辦公室在新冠肺炎疫情下的工作實(shí)踐，對在此類突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時(shí)的臨床研究倫理審查中面臨的問題、困難和解決方法進(jìn)行梳理，為突發(fā)公共衛(wèi)生事件下規(guī)范開展倫理審查工作提出建議。

1 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下倫理管理面臨的問題

1.1 在研項(xiàng)目受試者方案違背發(fā)生率增高

突發(fā)公共衛(wèi)生事件具有突發(fā)性、群體性、廣泛性、復(fù)雜性、變化性等特點(diǎn)[2]，根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》，此次新冠肺炎疫情的主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，長時(shí)間暴露在相對封閉的環(huán)境下可能存在氣溶膠傳播，因此各級(jí)各類醫(yī)院(尤其是收治新冠肺炎患者的定點(diǎn)醫(yī)院)不得不取消在研項(xiàng)目受試者的隨訪等工作，導(dǎo)致受試者不能按時(shí)繼續(xù)服藥或按時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)方案規(guī)定的各項(xiàng)訪視檢查，影響受試者病情及試驗(yàn)進(jìn)展；因此產(chǎn)生的一系列方案違背，對在研試驗(yàn)的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。

1.2 項(xiàng)目立項(xiàng)及文件遞交困難

為應(yīng)對疫情防控，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作重心發(fā)生調(diào)整，導(dǎo)致疫情期間部分非新冠項(xiàng)目立項(xiàng)受阻，在研項(xiàng)目的跟蹤審查類文件不能及時(shí)上報(bào)倫理委員會(huì)。雖然有部分機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)辦公室采用電子郵件形式審查，但不利于遞交過程留痕；同時(shí)由于部分研究者支援抗擊疫情工作、CRA或CRC不能及時(shí)審閱文件、現(xiàn)場監(jiān)察等，且簽字不及時(shí)導(dǎo)致紙質(zhì)文件遞交和電子文件不同步，出現(xiàn)補(bǔ)簽日期的情況，存在單個(gè)倫理委員會(huì)難以平衡公共衛(wèi)生事件本身的特事特辦性和倫理審查文件真實(shí)性的困境。

1.3 倫理審查形式轉(zhuǎn)變困難

以往當(dāng)面溝通及遞交材料的審查方式和現(xiàn)場倫理審查會(huì)的審查方式因突發(fā)公共衛(wèi)生事件的流行病學(xué)特點(diǎn)而面臨重重考驗(yàn)。新冠肺炎疫情期間，部分倫理委員會(huì)委員因支援防疫一線工作不能投入過多精力開展倫理審查，在一定程度上影響倫理審查會(huì)議的召開及項(xiàng)目審查的及時(shí)性。倫理審查會(huì)如果采用現(xiàn)場會(huì)議方式，部分委員缺席導(dǎo)致參會(huì)人數(shù)不能滿足開會(huì)要求，同時(shí)人員聚集增加疫情傳染的風(fēng)險(xiǎn)。若是采用遠(yuǎn)程召開倫理審查會(huì)方式則涉及軟件是否能夠承載法規(guī)要求的倫理審查會(huì)整個(gè)流程需求功能，以及簽字文件(如簽到表、投票單和審查工作表等)的留痕，參會(huì)人員使用軟件的培訓(xùn)等問題[3]。

2 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下臨床研究項(xiàng)目倫理審查面臨的問題

為有效防控突發(fā)公共衛(wèi)生事件，各研究機(jī)構(gòu)開展疫情防控相關(guān)的各類臨床研究項(xiàng)目，如疫苗、體外診斷試劑、藥物等試驗(yàn)，此類項(xiàng)目的審查不僅面臨著日常倫理審查所面臨的問題，同時(shí)還需面臨以下特有的倫理審查工作挑戰(zhàn)。

2.1 委員缺乏相關(guān)培訓(xùn)，倫理審查質(zhì)量面臨挑戰(zhàn)

突發(fā)公共衛(wèi)生事件的特殊性使得委員在審查過程中缺乏相關(guān)依據(jù)，例如對于原來不針對疫情的藥物轉(zhuǎn)而申請治療新冠肺炎提供原有說明書，新藥研究由于時(shí)效性沒有按照相關(guān)藥品管理法規(guī)和國際藥物研發(fā)的慣例進(jìn)行大量的藥物機(jī)理研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究[4]，這些情形是否與倫理委員會(huì)保護(hù)受試者權(quán)益這一初衷相悖？委員們沒有經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)，審查時(shí)又沒有可以參考的具體法規(guī)，只能根據(jù)對受試者的風(fēng)險(xiǎn)來考量試驗(yàn)的科學(xué)性和倫理性，導(dǎo)致不同委員、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)甚至不同區(qū)域間的標(biāo)準(zhǔn)參差不齊；其次，突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生期間無相關(guān)倫理審查的專題培訓(xùn)等，對重大公共衛(wèi)生事件相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行的倫理審查沒有先例或經(jīng)驗(yàn)做參考。筆者所在醫(yī)院是一家以診治傳染病為主的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，常年承擔(dān)本地區(qū)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)急任務(wù)，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的處置、臨床研究、倫理審查積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，但其他以提供普通醫(yī)療服務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說，疫情帶來的研究未知性對不能得到及時(shí)培訓(xùn)的倫理委員會(huì)是個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

2.2 研究項(xiàng)目對倫理審查時(shí)效要求較高，易造成審查方式違背法規(guī)或SOP規(guī)定

根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生事件具有突發(fā)性、群體性、廣泛性、復(fù)雜性、變化性等特點(diǎn)，對于相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目也提出了很高的時(shí)效要求，此類研究一旦立項(xiàng)，都需立即開展，加快研發(fā)進(jìn)度，以保證招募足夠的病例，為盡快給患疫的人群提供用藥及診療方法，因此，盡量在立項(xiàng)及倫理審查工作環(huán)節(jié)中節(jié)約時(shí)間。時(shí)間緊、任務(wù)急，會(huì)導(dǎo)致研究機(jī)構(gòu)的審查方式違反國家法規(guī)及機(jī)構(gòu)自身規(guī)定的SOP，如本來應(yīng)該采用會(huì)議審查的項(xiàng)目采用了快速審查方式。這樣做雖然提高了倫理審查效率，但是審查的質(zhì)量及研究風(fēng)險(xiǎn)可能被降低和忽略。

2.3 受試者招募與入組困難，受試者及研究人員的健康安全面臨挑戰(zhàn)

雖然有研究顯示，新冠肺炎疫情影響下，健康志愿者參加藥物臨床試驗(yàn)的意愿仍較高，這為藥物臨床試驗(yàn)中心接下來試驗(yàn)的開展提供了試驗(yàn)人群的基本保障[5]；但面對新發(fā)患者數(shù)的急劇增加和疾病結(jié)局的不確定性，從一線醫(yī)護(hù)人員到普通民眾，都承受著不同程度的心理應(yīng)激[6]，而對于新冠肺炎患者本身生命安全受到威脅，擔(dān)憂、焦慮、恐慌情緒蔓延，加重了疫情帶來的傷害，治療期病情波動(dòng)會(huì)極大地影響患者的心理，他們會(huì)變得十分敏感[7]，如果邀請他們參與臨床試驗(yàn)并保證依從性是有難度的。筆者所在的醫(yī)院I期臨床試驗(yàn)病房已于2020年4月份啟動(dòng)開展了2個(gè)研究項(xiàng)目，并進(jìn)行了受試者招募篩選與入組。疫情期間開展臨床試驗(yàn)，面臨人員聚集的問題，對病房管理提出了新的挑戰(zhàn)，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)紕漏，都可能造成極大的疫情防控失誤，甚至造成社會(huì)恐慌。

2.4 倫理審查工作缺少相關(guān)法規(guī)制度的依據(jù)與指導(dǎo)

疫情發(fā)生以來，雖然有關(guān)地區(qū)、學(xué)會(huì)出臺(tái)了一些應(yīng)對新冠疫情倫理審查與管理的共識(shí)，但沒有國家層面具體法規(guī)指南的出臺(tái)。不同機(jī)構(gòu)、不同地區(qū)，標(biāo)準(zhǔn)不一，倫理審查質(zhì)量得不到有效保證，研究風(fēng)險(xiǎn)的考量可能不全面，受試者權(quán)益無法得到充分保障。

3 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下倫理審查工作實(shí)踐與建議

3.1 明確重大公共衛(wèi)生事件下倫理審查制度

公共衛(wèi)生事件的防、控、治屬于公共衛(wèi)生倫理范疇，政府是此類事件倫理責(zé)任的核心，發(fā)布權(quán)威倫理審查指導(dǎo)制度是推進(jìn)突發(fā)公共衛(wèi)生期間倫理審查管理工作的關(guān)鍵因素[8]。經(jīng)筆者調(diào)研，發(fā)現(xiàn)疫情期間多家研究機(jī)構(gòu)暫停現(xiàn)場來訪辦公，采用郵箱、信息管理系統(tǒng)等方式進(jìn)行溝通和審查，造成電子文件及后期遞交的紙質(zhì)文件研究者確認(rèn)簽字日期不一致的問題；然而倫理審查工作制度及SOP并沒有對這一工作方式明確規(guī)定。因此，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)對此流程及其他疫情期間需要特殊處置的流程作出規(guī)定并及時(shí)修訂管理制度及SOP，以便應(yīng)對將來突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的倫理審查管理工作有法可依。

3.2 針對性地組織委員進(jìn)行疫情相關(guān)研究項(xiàng)目的倫理審查能力提升培訓(xùn)

委員審查能力是倫理審查質(zhì)量的基礎(chǔ)和保障，在突發(fā)公共衛(wèi)生事件的背景下，很多臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)具有不可預(yù)知性，給倫理審查帶來很大的挑戰(zhàn)。倫理委員會(huì)辦公室時(shí)刻關(guān)注國家政府部門(如國務(wù)院、國家藥品監(jiān)督管理局等機(jī)構(gòu))頒布的各類應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的臨床研究臨時(shí)管理辦法、指南等，及時(shí)組織委員開展相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)，提高委員倫理審查能力，保證倫理審查質(zhì)量。

3.3 加強(qiáng)合作與協(xié)同，推進(jìn)倫理審查互認(rèn)，提高倫理審查效率與質(zhì)量

區(qū)域性是新冠疫情這種特定公共衛(wèi)生危機(jī)的基本特征，而跨國家跨地區(qū)之間的應(yīng)急協(xié)同也是研究此公共衛(wèi)生危機(jī)管理的重要視角[9]，疫情下定點(diǎn)醫(yī)療中心收治的患者集中，有利于招募受試者，但一些臨時(shí)醫(yī)院或地方醫(yī)院不具備相應(yīng)的倫理委員會(huì)，不能較好完成倫理審查工作；多中心研究項(xiàng)目可以由組長單位線上進(jìn)行整個(gè)項(xiàng)目的審查，或指導(dǎo)成立臨時(shí)倫理委員會(huì)進(jìn)行方艙醫(yī)院等臨時(shí)組建的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床研究倫理審查工作，推進(jìn)倫理審查互認(rèn)，達(dá)到倫理審查的同質(zhì)性，提高審查效率和質(zhì)量，加快研究項(xiàng)目的進(jìn)度，為突發(fā)公共衛(wèi)生事件的處置提供科研支撐。

3.4 信息管理系統(tǒng)等遠(yuǎn)程工具在倫理審查過程中的應(yīng)用

自本次疫情發(fā)生以來，筆者所在醫(yī)院通過信息管理系統(tǒng)采用線上提交受理和審查，避免了疫情期間文件遞交與文件送審兩個(gè)環(huán)節(jié)的人員接觸，并且保證了在研項(xiàng)目倫理審查工作的正常進(jìn)行。2020年1-4月筆者所在醫(yī)院受理并審查的臨床研究項(xiàng)目共計(jì)181項(xiàng)/次，其中初始審查項(xiàng)目65項(xiàng)，包括新冠類項(xiàng)目35項(xiàng)，非新冠類項(xiàng)目30項(xiàng)；跟蹤審查85項(xiàng)；復(fù)審審查31項(xiàng)。新冠類項(xiàng)目中新藥藥物類1項(xiàng)，科研課題類29項(xiàng)，體外試劑類5項(xiàng)。召開審查會(huì)議4次，均依托信息管理系統(tǒng)完成；審查項(xiàng)目54項(xiàng)，其中初始新項(xiàng)目33項(xiàng)，跟蹤審查21項(xiàng)。初始審查通過率47.73%，會(huì)議審查通過率26.92%。倫理委員會(huì)充分利用信息管理系統(tǒng)，保證申辦方、研究者項(xiàng)目文件的及時(shí)提交；委員利用信息管理系統(tǒng)及時(shí)審查項(xiàng)目，并反饋審查意見，確保倫理審查工作有序開展。同時(shí)，倫理委員會(huì)辦公室將培訓(xùn)的相關(guān)課件、視頻放在信息管理系統(tǒng)上，供委員們在線學(xué)習(xí)，提高委員審查能力，確保審查質(zhì)量。詳見表1，表2。

表1 2020年1-4月倫理初始審查項(xiàng)目按研究類別分布情況表

表2 2020年1-4月倫理審查項(xiàng)目按審查形式分布情況表

3.5 新冠肺炎疫情期間臨床試驗(yàn)項(xiàng)目倫理審查與實(shí)施應(yīng)關(guān)注心理需求

疫情相關(guān)的研究項(xiàng)目要求納入各種證型的患者，但此時(shí)新冠肺炎患者在面臨疾病身體創(chuàng)傷的同時(shí)，還要挑戰(zhàn)重大事件下的心理創(chuàng)傷。如果在試驗(yàn)過程中沒有心理醫(yī)生對患者心理壓力的科學(xué)疏導(dǎo)，對于項(xiàng)目受試者納入及納入后的受試者病情好轉(zhuǎn)和依從性都會(huì)產(chǎn)生影響，并且可能對招募的公平性、公正性產(chǎn)生影響。倫理委員會(huì)在審查此類研究項(xiàng)目的過程中，將醫(yī)患心理問題作為評(píng)估受試者風(fēng)險(xiǎn)/受益的重要要素之一。在受試者招募過程中，研究者應(yīng)充分考慮受試者的心理需求；知情過程中，研究人員需要對受試者的心理需求給予充分關(guān)注，尤其對于病情重且急的受試者，在當(dāng)前沒有明確有效的對癥藥物干預(yù)措施的情況下，同情用藥等救急干預(yù)措施更應(yīng)充分獲得患者及家屬的知情同意。研究方案中制定心理健康評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及心理健康應(yīng)急處置預(yù)案；倫理審查時(shí)應(yīng)充分關(guān)注臨床試驗(yàn)方案、知情同意書和招募廣告等相關(guān)文件中對受試者心理需求的條款。

3.6 多方協(xié)作，做好疫情下不依從/違背方案的處置，降低受試者研究風(fēng)險(xiǎn)

在傳染病突發(fā)公共衛(wèi)生事件下，臨床研究不依從/違背方案的發(fā)生不可避免。2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)第二十九條“申辦者應(yīng)當(dāng)把保護(hù)受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠作為臨床試驗(yàn)的基本考慮”及第二十條(二)“未經(jīng)申辦者和倫理委員會(huì)的同意，研究者不得修改或者偏離試驗(yàn)方案，但不包括為了及時(shí)消除對受試者的緊急危害”[10]。因此，申辦方及研究者應(yīng)考慮實(shí)際情況，重點(diǎn)關(guān)注對受試者停止在研隨訪可能導(dǎo)致的潛在影響，并相應(yīng)修改研究行為，保障在研項(xiàng)目受試者安全下減少違背方案的發(fā)生，并對不可避免的方案違背采取積極的處置措施。如在新冠肺炎疫情期間，由于疫情本身的特點(diǎn)及防控要求，受試者領(lǐng)取試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)計(jì)劃隨訪及相關(guān)檢查均不能按照方案規(guī)定進(jìn)行。為保護(hù)受試者安全，減少疫情交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)，申辦方及研究者可以為受試者寄送試驗(yàn)藥物，但必須確保寄送過程符合試驗(yàn)藥物保存的條件。如果藥物運(yùn)輸不能達(dá)到試驗(yàn)藥物保存條件，可以聯(lián)系受試者當(dāng)?shù)匮芯恐行奶峁┭芯克幬锊⒈Ａ纛I(lǐng)藥記錄。如有試驗(yàn)規(guī)定的隨訪及檢查時(shí)，研究者可以采取電話等形式完成隨訪，并依據(jù)就近原則，通過受試者與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)研究人員建立聯(lián)系，幫助受試者完成隨訪檢查并留記錄。研究者根據(jù)隨訪檢查結(jié)果對受試者病情實(shí)時(shí)監(jiān)測；同時(shí)，研究者必須隨時(shí)向受試者通報(bào)可能影響他們參加研究和監(jiān)測計(jì)劃的信息，并向倫理委員會(huì)報(bào)告。倫理委員會(huì)在審查此類方案違背時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注申辦方及研究者采取的措施是否最大限度地保護(hù)了受試者安全及減少了對試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性的影響。

4 討論與展望

加快新藥、疫苗、診斷試劑盒等的臨床研發(fā)成為應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的重要策略之一。通過應(yīng)對此次疫情，我們在探索突發(fā)公共衛(wèi)生事件處置方案的同時(shí)，也將倫理審查與管理工作帶入一個(gè)新的發(fā)展境地。對于突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的臨床研究，倫理審查與管理工作需要及時(shí)得到權(quán)威的倫理審查指南與共識(shí)作為指導(dǎo)依據(jù)。促進(jìn)倫理審查互認(rèn)機(jī)制的落地及信息化運(yùn)用，不僅能提高倫理審查效率與倫理審查質(zhì)量的同質(zhì)性，更能為突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗(yàn)發(fā)揮重要保障作用。倫理委員會(huì)在實(shí)際工作中應(yīng)結(jié)合事件本身的特點(diǎn)，加強(qiáng)倫理審查能力建設(shè)，制定相應(yīng)的管理制度及SOP，指導(dǎo)臨床研究的開展及倫理審查。

新型冠狀病毒造成的突發(fā)公共衛(wèi)生事件不僅給國家經(jīng)濟(jì)、民生造成了極大的傷害，更給全球人類的生產(chǎn)生活造成了不可估量的影響和損失。新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，任何臨床研究必須在人類倫理道德的框架下開展。在此過程中，我們不僅承受著疫情對我們身體、心理的創(chuàng)傷，還面臨著前所未有的未知困惑與挑戰(zhàn)，如道德與人倫、制度與文化、科學(xué)與現(xiàn)實(shí)需求等的沖突。我們在需求與規(guī)范中尋求平衡點(diǎn)，確保科研管理工作符合相關(guān)法規(guī)要求，促進(jìn)科研工作的高效快速開展，有助于為未來類似突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)對措施提供參考依據(jù)。