第三方臨床生物樣本庫運行中的挑戰與發展建議*

李海燕，韓 露，洪 雪，王雪瑩，張 雷，王曉民，張宏家**

(1 北京大學第三醫院科研處，北京 100191，lihaiyangb@126.com；2 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京 100020；3 北京生命科學園生物科技研究院有限公司，北京 102200；4 首都醫科大學基礎醫學院，北京 100069)

1 臨床生物樣本庫的發展現狀

近年來，隨著政府創新驅動發展戰略在生物醫學領域的快速推進，以臨床專家團隊為主體的研究需求快速增長。尤其是在一線城市里的臨床專家團隊眾多，都迫切要求建立相關疾病領域的臨床生物樣本庫，以利用這些資源開展疾病預防、診斷和治療研究工作。2016 年，我國精準醫學、慢病專項、生物安全關鍵技術專項中都明確提出要建設人群自然庫、專病隊列庫、慢病庫，將臨床樣本庫作為“十三五”醫藥專項實施的重要內容之一，并明確規定了樣本收集的標準化建設和共享要求，許多醫院的臨床生物樣本庫已經由前期的依托課題存在的散在的單一病種資源庫逐漸轉型為集約化、規模化的醫院戰略性儲備平臺[1-2]，即具有獨立建制的院級樣本庫。

但是隨著院級樣本庫的迅速發展，其面臨的壓力也越來越明顯。針對我國目前建立在醫院的院級生物樣本庫來說，其壓力主要表現在：①院級樣本庫空間規模有限，來自眾多專家團隊快速增長的樣本保藏需求很難得到滿足；②樣本庫運行成本日漸走高，給樣本庫的運行帶來巨大的經費壓力；③樣本庫專業隊伍配套不足給臨床樣本庫的高質量運行帶來很大的不確定性[3];④生物樣本庫的倫理問題具有特殊性，而目前倫理委員會存在機構設置和人員機構不合理、倫理審查缺乏足夠的政策支持等問題[4]。

除了面臨著發展的現實壓力外，臨床生物樣本庫這一領域內的發展趨勢也在不斷變化，正處于從關注“數量”發展到關注“可持續性”的階段[5]。生物樣本庫的建設將更加重視利益相關者(患者或受試者、投資者、研究者)的需求，以需求為導向開展生物樣本的收集和利用，實現生物樣本資源價值的快速轉化，通過標準協同、交換共享實現樣本資源的快速聚集，避免重復性收集和資源浪費，通過樣本資源上下游知識、資本、技術等資源的整合，最終實現生物樣本庫的可持續性發展[6-7]。為此，有學者提出了在樣本庫建設正趨于商業化之際，在資源提供和需求方之間建立一個樣本庫協調機構，根據樣本資源的需求情況，向醫院、社會招募樣本資源捐贈者，并根據用戶需求分配資源[8]，也就是本文提出的第三方的臨床生物樣本庫建設模式。

因此，如何能更好地平衡臨床生物樣本庫運營中各方的利益需求，按照倫理規范進行樣本的采集和使用，最大限度滿足醫學研究發展帶來的臨床樣本資源的儲存需求，仍然是臨床生物樣本庫面臨的重要挑戰。第三方臨床生物樣本庫模式也許將為樣本庫的可持續發展提供另一種選擇。結合臨床生物樣本庫的建庫主體和需求主體，我們將第三方臨床樣本庫界定為：自身沒有臨床樣本來源但具有樣本儲存和保藏條件的樣本庫平臺，介于樣本持有方(醫院)和其他樣本使用方(研究院所、醫藥企業)之間。

2 第三方臨床生物樣本庫案例介紹

筆者所在團隊一直從事北京重大疾病資源庫工作，并承擔了北京第三方臨床生物樣本庫的建設工作，現就目前熟知的國內外第三方臨床生物樣本庫案例介紹如下：

2.1 泛歐生物銀行和生物分子資源研究基礎設施——歐洲研究基礎設施聯盟

泛歐生物銀行和生物分子資源研究基礎設施——歐洲研究基礎設施聯盟(Biobanking and BioMolecular resources Research Infrastructure -European Research Infrastructure Consortium，BBMRI-ERIC)于2013年12月啟動，旨在改善研究機構和醫療企業之間的可訪問性和互操作性，以利于個性化醫療、疾病預防發展，從而促進新的診斷方法、器械和藥品研發。BBMRI-ERIC提出建立基于生物樣本庫的若干專家中心，以第三方的形式，在公益性的科學知識產出機構和營利性的藥物研發企業之間建立一個公私合作伙伴關系(public-private partnerships)，以提供一種新的模式來完成那些在現有的研究機構和醫療企業聯合模式下執行困難的研究項目。專家中心的主要特征是要掌握最前沿的科學知識、最新的技術，以對領域內的研究項目和未來發展有準確的預判；能進行專業的質量管理、政策和安全的監管，以維護參與國家的倫理和遺傳資源安全需求；能建立相應的機制，以明確知識產權歸屬和保密權益[9]。

2.2 武漢生物樣本庫有限公司

武漢生物樣本庫有限公司于2019年1月成立，從其官方網站上查詢可知，其主要目的是支撐湖北省生物產業的高質量發展，助力武漢市建設世界級大健康產業集群，由湖北省科技投資集團有限公司與武漢生物技術研究院共同出資建設。其主要框架包括保藏中心、信息中心、創新中心和資源共享平臺。其主要功能是通過搭建一個專業化、集中化、規范化的生物樣本庫保藏平臺，并建立配套的信息中心、研究平臺，在不斷擴大資源保藏規模的同時，能確保資源保藏的合法性和合規性，并能為醫藥企業研發提供更有價值的生物資源[10]。

2.3 北京生命科學園生物科技研究院有限公司

2019年，北京重大疾病資源庫第三期建設工作正式啟動，探索通過專業化第三方公共服務平臺的服務創新、機制創新，使 “北京建庫模式”更加成熟完善。該工作由北京生命科學園生物科技研究院有限公司(第三方平臺)牽頭，與首都醫科大學附屬北京朝陽醫院聯合[11]。主要建設目標是建成全市開放、共享的符合國際認可準則的生物樣本信息平臺，安全水平達到國家信息安全三級等級保護認可；建立實驗分析導向的生物樣本制備、儲存最佳的技術規范；第三方平臺的質量管理體系獲得 CNAS 認可，成為國家生物樣本庫能力認可示范和培訓基地；生物樣本資源利用率達到 20%～30%；形成有效的基于第三方平臺的臨床樣本庫可持續運行機制。

通過以上第三方樣本庫介紹，可以看出歐盟樣本庫提出的專家中心模式啟動比較早，從政策、倫理、知識產權、技術等方面均建立專業化的隊伍和機制，并在運行中充分考慮了歐美各國的政策差異化，尤其是倫理和遺傳資源安全方面的政策；而國內的兩家第三方樣本庫剛成立，并獲得政府的大力支持，發展勢頭很足，但在國內是一個新模式，在與國內兩家第三方樣本庫負責人電話訪談中，其面臨的主要挑戰是要生物樣本庫的倫理、遺傳和認可等相關政策，由于其第三方的公司化性質，這些政策顯得尤為重要，也是第三方建庫模式能長期存在下去必須要面對的政策因素。

3 第三方臨床生物樣本庫面臨的挑戰

3.1 倫理委員會建立和倫理審查合規性

目前，國內的醫學倫理委員會多建立在醫院內部，隨著《關于深化審查審批制度改革鼓勵要求醫療器械創新的意見》和《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》的出臺，提出了設立區域倫理委員會、完善倫理審查機制等相關要求，部分省市設立了區域倫理委員會，為不具備倫理審查的機構提供倫理審查[12]，但是以上倫理委員會的審查任務主要是面對具體的科學研究、藥物臨床試驗等具有明確研究目的研究任務。而生物樣本庫在樣本采集之初并未有明確的研究目的、未來可用于的研究也是未知狀態，其本身就對倫理審查帶來一定的難度。目前，醫院內的樣本庫倫理審查主要依托于醫院內的倫理委員會，主要依據2016年國家衛健委發布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查管理辦法》中的相關要求：生物樣本庫樣本來源的泛知情同意書的簽署，經倫理委員會審查批準同意后，臨床研究者可以進行知情同意書簽署的豁免申請。但是，目前還沒有一個衛生行政部門及行業內廣泛認可的生物樣本庫具體倫理管理規范，導致醫療機構建設生物樣本庫施行自定的規范，生物樣本庫樣本管理模式相關的倫理問題一直備注關注和爭議[13-16]。也有學者提出樣本庫知情的多元模式化，可以通過免除審查、選擇性退出、選擇性參加等方式獲得知情同意[17]。總之，在生物樣本庫領域內，尚缺乏足夠成熟、科學和規范的倫理審查機制。

而第三方臨床樣本庫由于其特殊性，尚不具備成立獨立倫理委員會的條件和資質，其倫理審查一般依賴于某個醫院的倫理委員會，或者是區域的倫理委員會，其審查重點除了要獲知樣本采集來源的合規性還要關注樣本保藏方，如樣本保藏方的從業資質、組織架構、樣本保藏管理的規范化流程等也應納入倫理審查范圍[18]，這是第三方生物樣本庫為臨床研究者所采集標本，提供符合國家倫理審查規范的保藏服務的有力保障和管理手段。這兩方的倫理委員會是否能對第三方樣本庫的廣泛樣本采集和未知的應用，進行更科學、更規范的倫理審查，是目前第三方樣本庫建設發展的一個重要難點。

3.2 人類遺傳資源安全政策和資質認可

如何在合理開發利用遺傳資源安全的同時，采取有效的保護措施，是樣本庫建設中不斷思考的問題[19]。我國 2019 年 6 月正式出臺的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》明確要求開展保藏活動必須在通過倫理審批后，要通過國家的行政審批。這就意味著第三方臨床生物樣本庫在獲得倫理委員會批準后，還要獲得樣本保藏資質，同時在采集與對外提供上，一方面要考慮樣本采集來源的合法性；另一方面要考慮對外提供的合規性。如何把控樣本采集和樣本利用兩方機構的遺傳資源安全問題，是第三方臨床生物樣本庫正常運行所面臨的高風險點。

就生物樣本庫資質的認可來說，中國合格評定國家認可中心翟培軍等在一篇關于生物樣本庫國際認可的述評文章中，就目前生物樣本庫認可問題展開了國際討論及調查，并提出建立國際生物樣本庫一致性認可的必要性和重要意義[20]。2019年8月，國家標準化管理委員會發布2019年第10號中國國家標準公告，正式公布《生物樣本庫質量和能力通用要求》(GB/T 37864-2019)，等同采用ISO 20387。因此，我國《生物樣本庫質量和能力通用要求》的公布，正式將我國的生物樣本庫的建設提升到認可程度上。目前，中國科學院動物研究所北京干細胞庫是國內首家通過此認可的樣本庫機構，這將對國內建立臨床生物樣本庫從業資質提出了更高的要求，第三方臨床生物樣本庫的從業資質也將面臨權威性的考驗。

4 加快促進第三方臨床生物樣本庫發展的建議

4.1 建立完善的倫理管理機制，加強自身建設，提高權威性，為樣本庫長期發展奠定基礎

倫理管理的合理性、完整性是生物樣本庫長期發展的基礎保障，是第三方生物樣本庫獲得業內認可的最關鍵問題，在具體實施上主要表現為獲得建庫相關資質以及樣本來源及應用的倫理規范性。首先，建設方應該向權威區域倫理委員會或相關政府管理機構成立的倫理審查管理委員會提出倫理審查申請，同時獲得人類遺傳資源保護辦公室保藏資質；其次，要建立樣本入庫以及出庫的倫理審查流程，入庫樣本的采集無論有無具體研究目的都要獲得相關醫療機構倫理審查獲批，符合人類遺傳資源采集管理同時應取得采集申報資質；出庫樣本一定也要得到具體申請研究者所在醫療研究機構的倫理獲批才準許使用；最后，使用研究者所在單位若沒有組建倫理委員會資質，至少要委托采集方所在單位倫理委員會委托審查跟蹤。總之，第三方臨床生物樣本庫作為專業的樣本庫機構，應積極召集醫療機構權威專家，組建樣本庫的倫理委員會，進一步增強樣本管理的倫理規范性，也期望其能探索出一套衛生行政部門及行業內廣泛認可的生物樣本庫具體倫理管理規范。

4.2 爭取政府和社會資本的長期支持，保障初期階段發展的穩定性

由于樣本庫具有復雜性、投資大、長期性的特點[21]，目前還沒有一個樣本庫能實現自運營。第三方臨床生物樣本庫雖然是按照公司化運營方式，但其本質上還偏重于公益性，樣本保藏費用不易過高，故短時間內很難產生過多的經濟利益。因此，第三方臨床生物樣本庫應積極爭取政府和社會資本的支持，尤其在建設初期階段，要全力保障發展的穩定性，并在持續發展過程中，一方面積極推動樣本的利用，通過創新產出提高自身效益；一方面也可積極尋找領域內新的利益增長點，充分利用公司化的優勢，提升造血能力。

4.3 加強運營能力建設，獲得相關利益方的認可，積極推動樣本的開放和利用

臨床生物樣本庫的利益相關方可簡單地分為：采集方、保藏方、利用方。就第三方臨床生物樣本庫來說，其屬于保藏方，是連接采集方和利用方的。采集方一般是來自醫療機構的臨床專家團隊，其利益的關注點應該是如何能安全的保藏樣本，是否能承受保藏的費用負擔，并在一定期限內能利用樣本。利用方包括采集方、醫藥企業，其利益的關注點應該是如何能用到樣本，樣本是否能滿足利用的需求，是否能承受相應的費用，開發利用樣本的研究經費是否充足。作為保藏方的第三方臨床生物樣本庫，在保持其公益性的同時，也考慮自己的利益最大化，同時也要兼顧滿足另外兩方的利用需求。因此，第三方樣本庫應加強運營，滿足利益相關方的利益需求，獲得認可，才能做到有樣本可藏、可用。

總之，第三方臨床生物樣本庫是在現有的樣本庫建庫體系里一個新的建庫模式，還在起步探索階段，面臨著規范、認可和資源安全等諸多政策要求，如何能保障穩定，盡快推進樣本的開發和利用，不但是自身發展的需要，也是政府和社會的重要期望。