阿爾茨海默病藥物治療的現狀及展望

孫蓉，宋紹霏 ，張通,2

(1.首都醫科大學康復醫學院，北京 100068;2.中國康復研究中心 北京博愛醫院)

阿爾茨海默病 (AD)是指神經系統退行性變導致的記憶力和其他認知功能受損，嚴重程度足以干擾日常生活的神經變性病,它是癡呆最常見的病因[1]。隨著人口老齡化，AD的發病率日益增加，造成了嚴重的公共健康問題。據預測，到2050年每33秒將會出現1例AD[2]。目前，針對AD藥物治療的研究較多，自 2002年以來研發的200多個藥物，要不因中期結果無效，要么副作用不能耐受，研發失敗率高達99%[3]，僅有五種藥物被批準用于治療AD，而這些藥物只能控制癥狀，并不改變疾病的進程。最近對具有潛在疾病修飾作用的AD藥物試驗取得新的進展，但是離臨床應用仍有較長的距離。本文就AD藥物治療的概況進行綜述。

1 AD發病機制與潛在治療靶點

AD特征性病理改變為β淀粉樣蛋白(Aβ) 沉積形成的老年斑(SP)和過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經元纖維纏結(NFT)。但AD的發病機制尚不清楚，目前主要的假說有Aβ白級聯假說、Tau假說、膽堿能假說、興奮性氨基酸毒性假說等。其中Aβ級聯假說是AD發病機制的流行理論，該假說認為AD的主要病理過程為由于Aβ的生成和清除失衡，大腦中β和γ分泌酶連續切割淀粉樣前體蛋白引起Aβ病理性積累[4]。并且研究發現血管疾病可能通過影響淀粉樣斑塊或NFTs的形成或分解從而影響AD的發病[5]。同時一些研究表明糖尿病與AD也存在一定聯系，胰島素可控制tau蛋白磷酸化和防止Aβ累積[6]。載脂蛋白和神經炎癥也與AD發病有關。

目前藥物研究得到充分驗證的靶點為膽堿能系統，具有研究意義的候選靶點包括Aβ相關機制、tau通路、載脂蛋白E (ApoE-4)、脂代謝、神經炎癥、神經炎癥、自噬/蛋白酶非折疊的蛋白質反應、激素/生長因子、鈣穩態失調、重金屬、線粒體級聯/線粒體解偶聯/抗氧化劑、疾病風險基因及相關通路、表觀遺傳學、葡萄糖代謝等[7-9]。

2 AD藥物治療現狀

由于AD的發病機制十分復雜，目前藥物治療及其他干預手段并不能根治AD，藥物治療以減輕癥狀、延緩病情發展為主，其作用機制大多為調節大腦中部分神經遞質，因此治療效果有限。

2.1 已批準藥物 目前已批準的藥物為乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)和NMDA受體拮抗劑。

2.1.1 AChEI 主要通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，延遲突觸間隙乙酰膽堿(Ach)水平的降低，進而增強膽堿能神經元的突觸傳遞效能，還可減少Aβ沉積，從而改善AD 患者的臨床癥狀，是臨床上用于治療AD最早最為成熟的一類藥物。目前已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市的用于治療AD的AChEI包括他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏。他克林由于肝毒性大和消化道不良反應，臨床上已停用[7];多奈哌齊為可逆性的AChEI，可選擇性抑制腦組織中的AChE，周圍不良反應低，安全有效，耐受性好。多奈哌齊作為全球第一個獲準治療輕至重度各階段AD的藥物在臨床得到廣泛應用。研究顯示多奈哌齊可以改善AD患者的認知功能障礙、精神行為異常和日常生活自理能力，且耐受性好。但最近也有研究提示AD患者經多奈哌齊治療后臨床無明顯獲益[8]。一項薈萃分析結果顯示中度至重度阿爾茨海默病患者使用多奈哌齊和美金剛的聯合治療比單獨使用多奈哌齊治療的認知功能、癡呆癥的行為和心理癥狀和整體功能的改善更大[9];卡巴拉汀既可抑制AChE，又可抑制丁酰膽堿酯酶(BChE)，具有雙重抑制作用，能提供除AChE選擇性抑制以外的其他益處，特別是在海馬、杏仁核、丘腦等部位存在高水平的BChE對治療AD患者的精神行為異常(BPSD)有重要作用，但不良反應也較重，目前該藥已在我國臨床使用;加蘭他敏具有雙重作用，不僅能抑制AChE，也能增加中樞神經系統中ACh的含量。研究表明加蘭他敏對輕中度AD患者的認知功能有顯著改善[10];石杉堿甲(huperzine A)為我國自行研制的可逆性AChEI，可提高中樞膽堿能系統功能，還可抗Aβ神經毒性和抗氧化而保護神經細胞，對穩定患者病情，改善認知功能和行為障礙有良好作用[11]。

膽堿酯酶抑制劑常見的副作用是胃腸道、疲勞和肌肉痙攣，所有患者在開始使用之前都應進行心電圖檢查，因為該類藥物有誘發病竇綜合征和其他傳導異常的風險。如果考慮對有消化性或十二指腸潰瘍病史的人開始使用膽堿酯酶抑制劑，則應注意。少數患者在開始時可能表現出認知或躁動的急性惡化;在這種情況下，應該立即停止用藥。約有三分之一的患者由于副作用可能無法耐受膽堿酯酶抑制劑[12]。

2.1.2 NMDA受體拮抗劑 主要為美金剛胺，能競爭性地阻斷谷氨酸等興奮性氨基酸的NMDA受體，可通過幫助受損神經元恢復功能來改善癥狀，同時也可能具有防止神經元丟失的神經保護作用。有研究表明美金剛胺可通過加速受損線粒體的清除，從而有助于治療自噬或有絲分裂底物異常積累的神經退行性變[13]。在1項納入44個試驗的系統綜述結果顯示美金剛胺在輕度AD與中重度AD中的療效有明顯差異，在中度至重度AD患者中，美金剛胺治療可臨床獲益，并且與患者是否也服用AChEI無關，但美金剛胺對于輕度AD尚未發現明顯改善作用[14]。該藥臨床應用的耐受性很好，副作用較少，會發生輕度的頭暈、頭痛、嗜睡、便秘和高血壓。

2.2 臨床應用的其他類型藥物 在上述兩大類藥物之外，其他用于治療AD的藥物包括抗氧化劑和自由基清除劑、神經生長因子、抗感染治療等，其中許多藥物對于治療AD的效果和安全性還需臨床上進一步研究。AD患者腦血流量減少，且存在糖、蛋白、核酸、脂質等代謝障礙，也常使用改善腦循環和代謝的治療以期達到緩解AD癥狀或延緩疾病進展的效果。此類藥物主要分為腦循環促進劑和改善腦組織代謝劑兩類。腦循環促進劑采用相應的擴血管藥，增強腦血液供應，改善AD患者的認知功能，代表藥物如麥角堿類衍生物二氫麥角堿、尼麥角林、鈣離子拮抗劑、銀杏葉提取物制劑等。改善腦組織代謝劑代表藥物為吡咯烷酮衍生物，如吡拉西坦、奧拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦等，此類藥物作用于大腦皮質，正向調節谷氨酸AMPA受體，改善記憶和思維障礙。

2.3 新藥物研發現狀

2.3.1 靶向治療 針對Aβ的靶向治療包括減少Aβ的生成和聚集、加速Aβ的降解及免疫療法等。①減少Aβ生成的藥物主要有α、β、γ分泌酶抑制劑和抑制APP 4類;②減少Aβ的聚集：目前用于拮抗Aβ聚集的主要藥物包括高牛磺酸、ELIND005、褪黑素、凝膠溶素和D737和β片層阻斷肽;③加速Aβ的降解的包括胞漿素、腦啡肽酶、胰島素降解酶、內皮素轉化酶、血管緊張素酶及金屬蛋白酶9;④Aβ免疫療法包括Bapineuzumab、Gantenerumab、 GSK933776a、RN6G、SAR-229910等;⑤轉運金屬鰲合物：銅/鋅螯合劑如氯碘羥喹(clioquinol)。

針對Tau的靶向治療包括預防過度磷酸化的藥物，以及靶向微管穩定性和聚集性的藥物。①降低tau蛋白磷酸化：咖啡因、Tideglusib、甲硫氨酸和胰島素等;②阻止tau蛋白寡聚化：阿司咪唑、蘭索拉唑、亞甲藍;③加速已聚集tau蛋白的降解：姜黃素;④Tau蛋白免疫療法：抗tau蛋白低聚物的單克隆抗體。

2.3.2 基因治療 目前已知與AD有關的4種基因：淀粉樣前體蛋白(APP)、早老素-1 (PS-1) 、早老素-2 (PS-2)和載脂蛋白E (ApoE) 基因。

2.3.3 植物藥物 目前發現治療AD可能有效的藥物有黃皮酞胺、芹菜甲素、人參皂苷、黨參總堿等，以肉蓯蓉提取物制成的沖劑也能顯著改善認知功能。其他有效的單味藥有西洋參、鹿茸、靈芝、紅景天、酸棗仁、丹參、石菖蒲、鉤藤、天麻、遠志、茯苓等多種。還有藥食兩用的枸杞、玫瑰、核桃等。從天然植物中尋找有效成分的研究仍在進行中。同時對植物有效成分的提取也是目前研究的方向，目前可作為AD治療候選藥物的植物或有效成分還有迷迭香、厚樸、蕁麻、當歸、菖蒲、甘草苷、姜黃素、刺藤堿、高良姜等[15]。

此外，我國自主研發的一種以海藻提取物為基礎的海洋寡糖GV-971，在3期臨床試驗中表現出認知改善作用，并認為可通過抑制腸道營養不良及相關的苯丙氨酸/異亮氨酸積累，控制神經炎癥并逆轉認知障礙，在AD的治療上有一定潛力[16]。

2.3.4 AD的醫療食品 有些營養藥物被認為具有改善AD病情作用，如磷脂酰肌氨酸，是神經細胞膜的主要成分，不僅能滋養大腦，還能改善大腦功能，緩解精神壓力，提高認知、記憶和反應力[17]，稱為“腦營養素”。Axona是軸索的活性成分，主要從椰子油中加工的辛酸(中鏈脂肪酸)可經過肝臟代謝形成酮體而提供腦細胞能量[18]。

3 未來藥物治療的發展方向

3.1 早診斷早治療 目前AD早期診斷主要基于腦脊液和神經影像學生物標志物，目前藥物研究一般都是針對臨床已確診的疾病進行的，但許多研究發現，與癡呆相關的病理變化在臨床綜合征出現前幾年就已發生。因此，針對臨床前階段進行相應的藥物研發可能更有益。提供早期診斷的技術是在臨床試驗中檢驗這一理論的關鍵，有助于在癥狀前階段進行試驗。如果可以實現AD更早診斷，藥物治療可能會有更好的療效，甚至在現有減緩癥狀的基礎上，實現抑制甚至逆轉病程進展。

3.2 精準藥物研發 精準醫療需要精準的藥物研發。抗AD藥物研發應包括正確的靶點、正確的藥物、正確的生物標志物、正確的參與者和正確的試驗等方面。在目前AD藥物研發中確定“正確的靶點”是最欠缺的，由于AD機制尚未清楚，目前靶點的選擇可能并不全面或正確。研發的藥物的安全性和耐受性也是重點，現在AD常規治療藥物，不良反應較明顯，因而研發安全性更高的藥物也是研發的重點。生物標志物在藥物的研發中十分重要，在AD試驗中，需要生物標志物來支持診斷。在涉及認知正常個體的預防試驗中，使用遺傳特征生物標志物來確定個體的風險狀態，或使用狀態生物標志物來證明AD病理的存在。

4 小結

隨著AD患病率的上升，以及現有藥物治療的相對不足，開發和實施新的治療藥物迫在眉睫。目前盡管針對AD的藥物研究取得了一定進展，但距離真正臨床應用仍有很長的路要走，從為現有的治療靶點開發更安全、更有效的候選藥物，到開發針對新靶點的分子，研究人員一直在嘗試所有可能的方法來緩解AD，未來神經病理學機制的研究進展可能為AD的治療提供新的方向。