阿爾茨海默病的診斷進展

張偉嬌，張巍

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心，北京 100070)

隨著人口老齡化進程的日益加速，老年期癡呆的發病率日益攀升。至2018年，全球共有癡呆患者5 000余萬[1]，其中約1 200萬在中國。阿爾茨海默病(AD)是老年期最常見的認知障礙類型，約總數的60%，嚴重損害患者的日常生活能力和生活質量，給照料者和社會帶來沉重的照護負擔及經濟損失。早在1907年，Alois Alzheimer教授發表了首篇關于AD的論文，但直到1984年才首次出現了AD的診斷標準。隨著AD診斷標準的演變，AD的病理生理學過程和生物學標志物的作用日益受到關注。到目前已有多個AD診斷標準，各標準之間存在差異，各有優劣。本文對各標準進行總結和比較，幫助臨床醫生及科研人員在不同情況下選擇適合的標準用于臨床診治和科學研究。

1 AD診斷標準的演變

1.1 NINCDS-ADRDA標準 1984年，由美國神經語言障礙與卒中研究所(NINCDS)，阿爾茨海默病與相關疾病協會(ADRDA)聯合工作組共同制定了第一個AD的診斷標準[2]，即NINCDS-ADRDA標準，此標準填補了AD診斷的空白，在很長的一段時間里為AD的診斷做出了巨大的貢獻。

NINCDS-ADRDA標準應用臨床表現及簡單的輔助檢查將AD進行“分層式”“排除性”診斷。“分層式”即將AD分為很可能的AD、可能的AD，最后通過病理可診斷為確診的AD。“排除性”診斷即患者須滿足符合ICD-10或DSM-IV-R癡呆的診斷標準，其次疾病須滿足AD的發展規律，且排除其他疾病導致的癡呆。NINSDS-ADRDA標準還給出了支持標準和排除標準。此標準強調了AD臨床表現的特征性，對于典型AD和進入中晚期的AD具有良好的診斷效力。但是，NINSDS-ADRDA標準無特異性指標，故特異性低，例如，其區分AD患者及正常老人的特異性為69%[3]，區別AD和其他類型癡呆的特異性為23%[4]，且患者必須滿足癡呆的診斷標準才可能診斷AD，可導致患者錯失了早診斷及早治療的機會。隨著對AD地深入探索，NINCDS-ADRDA標準已不能滿足臨床及科研的需求。

1.2 IWG-1標準 隨著AD相關生物學標志物的作用被認可，在2007年，多國AD專家組成的國際工作組(IWG)發表了IWG-1[5]診斷標準。時隔20余年的這次修改引入了很多新的研究成果，從此AD生物學標志物的地位得到了認可，同時強調了AD病程的連續性。

與NINCDS-ADRDA標準不同的是，該標準強調了疾病的“連貫性”和“統一性”。連貫性，即AD是一個具有連續性病理生理過程的疾病，在出現臨床表現之前就已經存在病理生理的改變，故將AD分為臨床前期、癡呆前期和癡呆期。“統一性”即IWG-1標準對AD各個階段均適用，沒有將診斷標準進行“分層式”切割。

在IWG-1診斷標準中，患者無須滿足癡呆的診斷標準，而將重點放在了核心癥狀，即6個月或以上不斷進展的記憶損害，具有情景記憶受損的客觀證據，記憶損害可以是獨立的，也可以與AD其他的認知障礙相關。特別強調了情景記憶損害的核心地位。

IWG-1診斷標準首次引入了AD的生物學標志物，包括核磁(MRI)顯示內側顳葉的萎縮、腦脊液(CSF)中β淀粉樣蛋白(Aβ)42下降或總tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)的升高。2-氟-2脫氧-D-葡萄糖正電子發射型計算機斷層成像(PET)的變化及攜帶常染色體顯性遺傳的致病基因。

1.3 NIA-AA標準 在2011年，美國國立老化研究院(NIA-AA)對NINCDS-ADRDA標準進行修訂，發布了NIA-AA[6-8]標準，除了再次強調疾病的連續性外，保留了“分層式”診斷，增加了“分級式”診斷。

NIA-AA標準融合了IWG-1與NINCDS-ADRDA標準，凸顯了以臨床表現為基礎、生物學標志物為“上層建筑”的模式，繼續強調AD是一個以病理生理改變為開端、逐漸發展至臨床癥狀的連續性過程，保留了NINCDS-ADRDA的“分層式”診斷，分為中度可能、高度可能及不太可能；同時增加了“分級式”診斷，分為AD臨床前階段[6]、AD源性輕度認知障礙(MCI)[7]AD癡呆階段[8]。AD臨床前階段的診斷是及早治療的前提，為臨床干預贏得了更多的機會。

NIA-AA將臨床前期分為3步，第1步是Aβ的沉積，腦脊液中Aβ42水平下降，淀粉樣斑塊PET陽性，此階段為1種生物學標志物陽性。第2步是出現神經退行性變，出現神經元損傷的標志物陽性，如T-tau、FDG-PET代謝變化、功能核磁的改變，此階段可出現2種生物學標志物陽性。第3步出現輕微的認知障礙，合并2種生物學標記陽性。因此在出現臨床表現之前可通過生物學標志物的檢測進行早期診斷。

中后期的AD具有一定特征性臨床表現，NIA-AA不僅保留了“分層式”，在AD相關MCI和AD癡呆期中也保留了“排除式”診斷，即均須滿MCI/癡呆的診斷標準；其次是否遵循AD的發展特征，排除其他原因導致的MCI/癡呆，總結為核心臨床癥狀+生物學標志物+排除標準，根據生物學標志物陽性的數量進行診斷的可能性分層。

1.4 IWG-2標準 2014年，IWG對IWG-1標準做出了修訂，發布了IWG-2[9]標準，該標準延續了IWG-1的“連貫性”和“統一性”，對生物學標志物進行了分類，將生物學標志物分為診斷標志物及進展標志物，同時對非典型AD及混合性AD做出了解釋。

不同于NIA-AA標準將生物學標志物分為上游標志物和下游標志物，IWG-2標準將生物學標志物分為診斷標志物及進展標志物，即明確生物學標志物的效力不同。與AD特異性相關的指標為診斷標志物，包括CSFAβ42降低、且T-tau或P-tau升高，淀粉樣蛋白PET顯示示蹤劑滯留增加，存在AD常染色體顯性異常突變(Presenilin 1,PSEN1/Presenilin 2,PSEN2/amyloid precursor protein,APP)。其他不具有特異性、但可反映疾病進展程度的指標為進展標志物。IWG-2標準提升了tau的診斷地位。研究發現Aβ42與T-tau或P-tau的結合具有好的診斷特異性。此外，腦脊液生物標志物的聯合分析為AD和其他退行性癡呆的鑒別診斷提供了最佳的準確性[10-12]，且與尸檢病理診斷具有良好的一致性。特別是，T-tau與Aβ42的比值是區分AD與額顳葉變性的最佳生物標志物[11-13]，與遺傳學或尸檢相比，該標準對AD確診的特異性達到96.6%[10]。

在臨床上，IWG-2標準明確給出了典型AD與非典型AD的診斷標準，其中非典型AD包括后部變異型AD(后皮質萎縮)、少詞變異型AD(logopenic失語)、額部變異型AD及DOWN綜合征變異型AD。對典型AD和非典型AD進行了明顯的區分。總結為典型AD/非典型AD的臨床表現+生物學標志物+排除標準。沒有復雜的“分層”、“分級”和“排除”標準，這套標準簡潔明了。但是，該標準太過于依賴生物學標志物，如不能獲得標志物的結果則不能診斷。因而在臨床應用中存在短板。

1.5 基于AD生物學定義的AT(N)框架 自2011年以來，越來越多的研究強調了淀粉樣蛋白和tau PET的作用，MRI、FDG-PET及CSF T-tau等檢測手段均可反映神經變性。隨著生物學標志物的演變，2018年NIA-AA對其2011年提出的NIA-AA診斷標準進行了更新，提出了基于AD生物學定義的AT(N)框架[14]，在不考慮臨床表現的情況下，采用生物學標志物對AD的連貫性進行了新的定義。

此次診斷標準更新仍然強調AD為一連貫的病理生理學過程，是神經病理學變化的總合，因此，應通過生物學標志物和尸檢、而不是通過臨床癥狀進行定義。此次更新提出，AD的神經病理學變化通常沒有任何癥狀。30%～40%無認知障礙的老年人尸檢出現AD的神經病理學變化[15-17]，并且有相似比例的老年人具有異常的淀粉樣蛋白的生物學標志物[18-26]。遺忘型多認知域癡呆既不敏感也不特異[27]，故認知癥狀不是定義AD的理想方式。2011年NIA-AA標準將生物學標志物分為淀粉樣蛋白和tau相關的神經變性，把tau與神經變性分為一類。但是，越來越多的研究發現，在非AD條件下，經典的AD腦區也會出現神經變性，所以，在此次更新中，將tau與非特異性神經變性進行區分[28]。

AT(N)框架中的A代表聚集的Aβ或相關病理狀態，包括CSF Aβ42或CSF Aβ42/Aβ40及淀粉樣蛋白PET。T代表聚集的tau(神經元纖維纏結)或相關病理狀態，包括CSF P-tau及tau PET。N代表神經變性或神經元損傷，包括MRI、FDG-PET和CSF T-tau。根據此框架(表1)，AD連續體為任何A+組合，AD為A+T+組合，AD伴隨可疑非AD的病理變化為A+T-(N)+。非AD的病理變化為A-T+(N)-、A-T-(N)+和A-T+(N)+。因此，在此次更新中，不需要臨床表現、僅憑借輔助檢查即可診斷。此次更新旨在為研究人員提供交流語言，應用其檢驗不同病理過程和認知癥狀之間的關系，并不適用于一般的醫療實踐。

表1 阿爾茨海默病(AD)生物學標志物分類[14]

2 各AD標準的應用狀況

截止目前，NINCDS-ADRDA標準被引用22 138次，IWG-1標準被引用2 470次，NIN-AA標準被引用4 700次，IWG-2標準被引用1 104次。在Web of Science上近5年及半年內的使用次數(表2)，NIA-AA最多，NINCDS-ADRDA次之。在近5年中，借助生物學標志物的發展，NIA-AA對一般臨床醫療和科研的貢獻逐漸擴大。NIA-AA標準診斷很可能AD的特異性為95.2%，敏感性為65.6%。但1984年提出的NINCDS-ADRDA標準仍然非常適用。其一，在生物學標志物缺如或不詳的情況下，該標準仍然可用于診斷；其二，以病理檢查為金標準來檢測NINCDS-ADEDA標準，很可能AD的診斷敏感度為83%～98%[4,29-30]。加入生物學標志物的新標準提高了診斷的特異性，但敏感性較NINCDS-ADRDA無明顯提升[31]。

表2 各AD診斷標準的引用及使用次數

2018年，《中國認知障礙與癡呆指南》[31]推薦，臨床AD診斷可依據NINCDS-ADRDA和NIA-AA進行診斷。如有條件，進行分子影像檢查和腦脊液檢測，可依據NIA-AA和IWG-2進行診斷。在我國，只有少數三級甲等醫院和科研機構能夠完成CSF Aβ42、T-tau、P-tau、淀粉樣蛋白PET、tau PET及AD致病基因等檢查[32]，大部分醫院仍應用NINCDS-ADRDA標準及NIA-AA的核心癥狀及排除標準。

3 最新符合中國人的AD診斷框架

2019年，基于漢語普通話人群，田金洲教授牽頭制定了符合中國人的AD診斷框架[33]，分為由臨床癥狀和內側顳葉萎縮構成的臨床病理學模式的AD操作標準和由臨床癥狀和生物標志物構成的臨床生物學模式的AD操作標準，前者適用于AD癡呆的臨床篩查和診斷，后者適用于AD早期臨床篩查和藥物臨床試驗的研究目的。

基于漢族普通話人群，該標準明確了核心癥狀的具體衡量方法，包括記憶：延遲故事回憶(DSR) ≤10.5分，霍普金斯詞語學習測試(HVLT)≤15.5分；視空間：中國改良版連線試驗A(TMT-A)≥98.5 s；執行：TMT-B中國改良版的連線試驗B(TMT-B)≥188.5 s；語言：波士頓命名測試 (BNT)30項≤21.5分；綜合認知：簡易精神狀況檢查量表(MMSE)≤26；功能：日常生活能力(ADL)量表≥16分。這一AD診斷框架量化了認知損害的標準，增加了臨床操作的可行性。

4 小結

自1984年至今的30余年間，國際上出現了4個主要的診斷標準，其又可分為兩類，其一為“分層式”“排除式”的NINCDS-ADRDA和NIA-AA標準；其二為“統一式”的IWG-1和IWG-2標準。在2018年提出的AT(N)框架不考慮臨床表現，為AD的診斷提供了新的思路，為科研帶來嶄新的曙光，可用于和其他生物學標志物進行對比和甄別。但是，大部分國內醫院不能獲取生物學標志物的信息，僅有少數三級甲等醫院和科研機構能夠完成相關檢查，這對新的AD診斷標準的普及造成了困難，給AD的早期診斷及治療帶來挑戰，因此，發現更簡便、更易獲取的診斷AD的生物學標志物迫在眉睫。