認知功能障礙非藥物干預的研究進展

雷幸幸 ，宋魯平,2,3

(1.首都醫科大學康復醫學院，北京 100068;2.中國康復研究中心 北京博愛醫院;3.神經損傷與康復北京市重點實驗室)

認知是指個體認識和理解事物的心理過程。認知功能由多個認知域組成，包括注意、定向、學習記憶、語言、視空間結構、執行功能、計算和社會認知等方面。認知功能障礙泛指各種原因導致的各種程度的認知功能損害，包括輕度認知功能障礙(MCI)、血管性認知功能障礙(VCI)和癡呆等。藥物治療以膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑為主，且主要針對癡呆期患者，目前還沒有批準用于治療MCI的藥物[1]。非藥物治療作為有效補充手段，是認知功能障礙領域的重要研究方向。因此本文對主要認知功能障礙非藥物治療手段進行綜述。

1 認知訓練

認知訓練(Cognitive Training)通過對不同認知域和認知加工過程進行訓練，改變神經可塑性(腦功能和結構以及神經遞質)，從而改善認知功能[2]。認知訓練方案應個體化，訓練時間多為每次不短于 30 min，每周5 d。研究表明患者認知獲益在6個月的隨訪期消失，應持續進行認知訓練[3]。訓練方式包括在醫院或社區進行的一對一的傳統人工訓練以及基于互聯網的認知訓練和效果監控可居家的計算機輔助認知康復訓練(CACR)。CACR是隨著計算機等電子技術發展形成的認知功能障礙康復新技術，因其具有題材豐富、趣味性強、訓練難度自適應、減輕工作量、及時反饋和等優點，逐漸興起。

分別納入17項[4]和26項[5]隨機對照臨床研究的薈萃分析均認為，認知訓練顯著改善 MCI患者的認知功能，目前針對MCI患者的大部分認知訓練研究在入組時并未區分 MCI的不同亞型。基于互聯網的計算機化多認知域的認知訓練(每天30 min，每周5 d，持續7周)，改善皮層下血管性認知功能障礙非癡呆(VCIND)患者的整體認知功能[3]。以上研究支持對MCI 和VCIND患者進行認知訓練。

目前針對癡呆患者的認知訓練研究相對較少。聯合應用認知訓練和膽堿酯酶抑制劑對輕中度癡呆患者效果更為明顯[6]。納入11項針對阿爾茨海默病(AD)癡呆患者的認知干預研究的薈萃分析結果提示，總體干預效應顯著[4]。但納入11項針對輕到中度AD和血管性癡呆(VaD)患者的認知訓練隨機對照研究的薈萃分析結果提示，未表現出顯著干預效應[7]。關于認知訓練的現有證據數量有限，質量需要提高，且結果不一，未來需要進一步驗證認知訓練對癡呆患者的作用。

認知訓練可與其他治療手段結合，進行多模態認知訓練。Park等[8]采用認知訓練聯合經顱直流電刺激對VCIND患者進行認知康復訓練，發現聯合治療組在視聽覺注意方面優于單純認知訓練。Kim等[9]采用認知訓練聯合虛擬現實(VR)技術對VCIND患者進行認知康復訓練，發現聯合治療優于單純認知訓練。未來尚需更多研究去探討多模態認知訓練，以發揮更大認知康復作用。

2 運動干預

運動干預通過改變腦血管功能和神經可塑性來阻止或延緩認知下降。2018年美國神經病學會發布指南，首次將體育鍛煉作為MCI干預的正式推薦，鼓勵患者做有意義、感興趣的活動以及規律運動等[1]。有研究[10]顯示，有氧運動改善MCI患者的記憶和整體認知功能，多項研究表明持續6個月，每周3次的中等強度有氧運動改善VCIND患者的執行功能[11]和視空間記憶并降低卒中風險[12]。持續6個月的抗阻運動改善MCI患者的整體認知功能和執行功能，認知獲益可持續至隨訪18個月后[13]。研究[14]報道持續1年的基于家庭的體育鍛煉改善AD患者的執行功能。一項系統綜述[15]表明太極拳可改善MCI患者的認知功能。以上研究表明運動干預改善認知功能，未來需更多研究探討運動的有效強度、持續時間、類型以及各自對具體認知域的影響。

3 神經調控技術

神經調控技術具有非侵入性、不良反應少等優點。

重復經顱磁刺激 (rTMS)是在某一特定皮質部位給予重復連續磁刺激，興奮或抑制神經元。以往研究[16]表明，rTMS可改善AD患者的認知功能和精神行為癥狀。有研究[17]報道刺激強度為3 mT、刺激頻率為2 Hz持續15 d的 rTMS(刺激點置于額葉及雙側顳及枕葉對應的頭皮投射位置) 聯合認知訓練能改善VCI 患者的認知功能。未來尚需更多研究來驗證rTMS最優參數以及如何與認知訓練結合改善認知功能。

經顱直流電刺激(tDCS)通過在頭皮釋放微弱直流電(1～2 mA)調節神經細胞跨膜電位。而且tDCS安全性好，便攜經濟，容易操作，具有居家治療的潛力。一項納入了12篇文章總共202名MCI或AD的綜述[18]報道，12項研究中有10項研究顯示tDCS改善患者認知功能。另外tDCS與認知訓練結合可改善MCI患者腦功能連接及學習記憶功能[19]，并改善AD患者的的總體認知功能和命名能力[20]。未來尚需更多研究來驗證tDCS最優參數以及如何與認知訓練結合提高效果。

研究報道通過腦部深刺激(DBS)和神經反饋(NF)治療AD，改善患者認知功能[21-22]，但總體來說研究相對較少。

綜上所述，神經調控技術可改善認知功能，rTMS和tDCS可增強認知訓練效果，但尚需更多研究進一步驗證神經調控技術的作用效果和其神經機制。

4 中醫非藥物干預

中醫理論中認知功能障礙即為神氣失用。針刺治療通過調神益智來改善認知功能，可選用頭針或體針，部分穴位可加用電針以增強療效。研究表明針對VCI患者，通督調神針刺法和常規針刺療法均能改善其認知功能，且通督調神針刺法作用更大[23]。劉金歡等[24]通過Meta分析認為針刺治療可顯著改善 MCI 患者的預后。針對AD患者，頭針叢刺和常規針刺療法均能改善其認知功能，且頭針叢刺效果更顯著[25]。孫莉等[26]發現，推拿療法可以改善腦部血流，并提高MCI患者的認知功能。綜上所述針刺治療和推拿療法等中醫非藥物干預方法可改善認知功能障礙，但需要更多研究來證實其療效及其神經機制。

5 飲食干預

納入51項研究的薈萃分析認為飲食干預對多種類型和階段的癡呆均有效[27]。法國一項前瞻性隊列研究[28]，對1 410名年齡65歲以上老年人隨訪5年，結果提示地中海飲食可以延緩認知下降，但未降低癡呆風險。地中海飲食為富含營養的混合型食物，包括ω-3脂肪酸、蔬菜、水果、谷類、豆類、乳制品、魚肉和堅果等，用餐時可飲用適量葡萄酒。國內飲食干預研究相對較少，需要更多研究來探討適合中國特點的飲食干預方案。

6 其他療法

懷舊療法可改善癡呆患者的認知和異常行為[29]。音樂療法可改善AD患者的認知功能、抑郁情緒、活動參與和生活滿意度等功能[30]。

7 小結

大量研究表明非藥物治療可以改善認知功能障礙患者的認知功能。非藥物治療以認知訓練為主，其他手段包括運動干預、神經調控技術、中醫非藥物干預、飲食干預、懷舊療法和音樂療法等。非藥物治療在認知功能障礙的干預治療策略中的積極作用，值得進一步探索和關注。