不同類型癡呆患者精神行為癥狀的特點和處理

張賽,顧平

(河北醫科大學第一醫院神經內科,石家莊 050051)

癡呆是一種以獲得性認知功能損害為核心，并導致患者日常生活能力、學習能力、工作能力和社會交往能力明顯減退的綜合征。引起癡呆的疾病很多，以阿爾茨海默病(AD)最為常見，占50%～70%，其他依次為其次為血管性癡呆(VaD)占15%～20%，路易體癡呆(DLB)占5%～10%，額顳葉癡呆(FTLD)占5%～10%，帕金森病癡呆(PDD)，約占3.6%[1]，還有其他少見病因如克雅氏病(CJD) 、麻痹性癡呆(GPI )、正常壓力性腦積水性等，其發病率尚無準確統計。各類型癡呆患者在其病程中的某一階段均有可能出現精神行為和人格異常，即癡呆的精神行為癥狀(BPSD)，具體表現為三大類癥狀：精神癥狀、情感癥狀和行為癥狀。有報道BPSD的發生率達50%～100%[2]，嚴重影響患者生活質量，給患者及照料者帶來極大的痛苦和負擔。因此，早期識別和妥善處理BPSD是臨床醫師面臨的重要問題。各種病因所致的BPSD既有相似的癥狀，但又存在各自的特點，治療方法亦不完全相同，現綜述如下。

1 不同類型癡呆BPSD的臨床特點

1.1 阿爾茨海默病 AD患者常見的精神行為癥狀包括淡漠、抑郁、激越、妄想、睡眠障礙等，其中淡漠是這些精神行為癥狀中最常見和最持久的[3]。淡漠癥狀常在AD病程早期出現，持續整個疾病過程，并與疾病嚴重程度、認知功能損害和功能缺陷相關[4]，其核心特征為動機減退，表現為不愿主動交談、缺乏展開新活動的動機及對日常生活活動的興趣減少等。對于淡漠癥狀的評定主要依賴于心理學量表，如淡漠評價評定量表(AES)、淡漠評定量表(AS)、神經精神量表(NPI)等。

1.2 血管性癡呆 VaD 患者常表現出一種或以上精神行為癥狀，其中最常見的是抑郁、心境惡劣、激越和淡漠[5-6]。與AD患者相比，VaD患者抑郁和(或)心境惡劣更常見，較少出現妄想，而幻覺、激越、情感淡漠、易激惹和(或)不穩定、迷亂的動作行為等方面無明顯差別[7]。

1.3 DLB 國內一項針對33例很可能DLB的回顧性分析發現，前5位精神癥狀分別為視幻覺、淡漠、妄想、焦慮、抑郁[8]，其中視幻覺是DLB最顯著的特征。多數 DLB患者表現為真性幻視，幻覺形象往往鮮明生動，幻覺對象多為熟悉的人或動物，這些幻覺形象通常是活動的、會說話或發出聲音的，患者對幻視多無自知力，在有幻視的患者中，約半數患者伴有妄想，通常表現為被害妄想，癥狀可以每天發生幾次，最常發生在晚上或清晨，約 80%DLB患者存在持續性幻視[9]。

1.4 額顳葉癡呆 FTLD是一組以進行性精神行為異常、執行功能障礙和語言損害為主要特征的癡呆癥候群。常在疾病早期出現精神癥狀，可表現為脫抑制、沖動、刻板、強制性行為、性活動增多、口欲增強、破壞行為、淡漠等。Lindau等[10]發現，脫抑制、不合社會利益的行為、淡漠是FTLD最常見的精神行為癥狀。

1.5 其他類型癡呆

1.5.1 帕金森病性癡呆 PDD的精神癥狀可貫穿疾病始終，反復發作的幻視是其最為突出的表現，發生率高達 55.6%，其次為抑郁 54.0%，激越 52.4%[11]。PDD患者的幻視常表現為具體、形象、生動的有關人或動物的幻像，內容刻板，多為反復發作，重復性高，每次發作持續時間短，約數分鐘,同時伴有不愉快的心理體驗，且多發生于夜晚。其出現的頻率較 DLB 低，部分患者有自知力，能知道是幻覺，恐懼感較少，部分患者與服用抗帕金森病藥物有關，調整藥物后能減輕[12]。PDD患者還可表現出其他多種精神癥狀，包括焦慮、睡眠障礙、激惹、躁動、譫妄等，但很少出現幻聽、幻嗅等癥狀[12-13]。

1.5.2 克雅氏病 CJD是人類可傳播的海綿狀腦病，其發病率低，但病死率高，由于該病臨床癥狀多變,早期診斷困難。典型臨床特征為持續進行性癡呆，伴有進行性加重的神經精神癥狀。CJD患者的精神癥狀以睡眠紊亂、幻覺、抑郁較為常見[5]。目前對CJD 睡眠障礙研究相對較多。CJD患者多導睡眠監測(PSG)可表現出特征性的早期睡眠紡錘波和K復合波消失，快眼動和非快眼動睡眠生理循環破壞，病程中腦電圖出現典型的周期性三相波對診斷具有重要意義。Kang等[14]提出，睡眠病理學在CJD中非常普遍，甚至比CJD診斷中的常見癥狀如視覺障礙、磁共振DWI皮質飄帶征和無動性緘默更為常見。

1.5.3 正常壓力性腦積水 NPI以步態不穩、認知功能缺損和排尿障礙為典型三聯征，關于其精神癥狀的研究較少。國內一項關于50例確診特發性正常壓力腦腦積水患者進行回顧性分析，患者的精神癥狀可表現為情感淡漠、焦慮、幻覺、妄想[15]。癥狀并無特異性，難以與其他器質性腦病相區別，但作為鑒別診斷必須考慮，常可因分流手術而獲得良好的結果，所以屬于可逆性癡呆。

1.5.4 麻痹性癡呆 GPI是神經梅毒最嚴重的一種類型，其精神癥狀常表現為易激惹、 多疑、淡漠、失眠，少數有幻覺、妄想，逐漸進展為認知障礙[16]，但其表現多樣，被稱為“萬能的模仿者”，極易被誤診。當患者以精神癥狀為首要表現,特別是進行性加重時，應進行梅毒血清學和腦脊液梅毒抗體檢查，警惕該病可能。

2 癡呆精神行為癥狀的治療

BPSD 的管理應遵循個體化原則，首先需要對癥狀表現進行詳細評估，發現潛在的原因，選擇對患者及照料者合適的治療方法。現有的實踐指南一直是推薦非藥物干預作為首選治療，尤其是針對激惹和攻擊行為。只有當非藥物干預無效或者 BPSD 癥狀嚴重影響患者的生活，患者難以服從照料或者存在緊急情況或安全問題時才使用藥物治療。

2.1 非藥物治療 許多非藥物療法已被證實可改善癡呆患者的BPSD癥狀，減少對患者及照料者的傷害，并且減少藥物的應用，尤其是音樂療法、按摩、寵物療法、芳香療法等，以及越來越多循證證據支持的DICE(Describe,Investigate,Create and Evaluate) 策略。

2.1.1 音樂療法 音樂可以激活腦內杏仁核，引起情感反應，并有助于記憶的恢復。有研究表明，大腦中負責處理音樂的區域，尤其是熟悉的歌曲，即使在癡呆晚期也可能不受影響[17]。音樂療法可降低患者焦慮、壓力，增加松弛感，減少BPSD的發生，其中互動式音樂治療對BPSD的改善效果更明顯[18]。

2.1.2 按摩 按摩是指利用各種技術操縱表層和深層的肌肉以及結締組織。近期一項納入6項隨機對照試驗和1項準實驗研究的Meta分析[19]提示，按摩可有效改善癡呆患者的激越行為，且手部按摩、足部按摩、頭面部按摩均有改善作用，但穴位按摩的效果還有待進一步探索。

2.1.3 寵物療法 研究發現寵物療法可以減少躁動，并且提高患者與社會互動的程度和質量，對患者的溝通和應對能力都有積極的影響，并減少患者的孤獨感及焦慮，降低患者的攻擊性，減輕照護者的負擔[20]。

2.1.4 芳香療法 芳香療法通過從芳香植物中提取精油，用噴霧器或按摩等方式進入皮膚，激活自主神經系統，誘導邊緣葉系統和下丘腦反應，進而促進身體放松的一種方法。最近一項研究[21]指出，芳香療法(佛手柑精油)可通過多種機制改善癡呆患者焦慮、躁動、疼痛等癥狀。

2.1.5 懷舊療法 懷舊療法不但有利于改善患者認知功能，而且有利于照料機構的人員了解患者的生活背景、更好地與患者溝通，減少BPSD，同時還能改善患者的抑郁情緒和日常生活能力[22]。

2.1.6 認知刺激療法 研究顯示認知刺激療法不但可以明顯改善患者認知功能、情緒及生活質量，還能顯著提高患者與照料者交流及與社會互動能力[23-24]。

2.1.7 心理治療 一項納入6項隨機對照試驗，涉及439名癡呆患者的研究發現[25]，在日常護理中加入心理干預可以減輕癡呆患者的抑郁和焦慮情緒，改善患者的幸福感。

2.1.8 DICE策略 DICE 干預措施提供了一種結構化的方法，包括描述行為表現、調查潛在病因、制定治療方案、持續監測評估效果，被認為可能是未來非藥物治療的首選[26]。

除以上方法外，還有體育運動、光照療法以及電休克治療(MECT)、重復經顱磁刺激(rTMS)等，但對癡呆患者BPSD癥狀的改善尚待進一步明確。另外，在實施非藥物治療過程中，可將不同療法進行組合，形成綜合干預方案。

2.2 藥物治療 對于癡呆患者的精神癥狀，非藥物治療效果有限。在非藥物治療失敗，或者患者的行為對自己或他人造成威脅，又或者患者極度痛苦的情況下，藥物干預被認為是合理的。

2.2.1 抗癡呆藥 有研究表明，膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)，對癡呆患者出現的幻覺、淡漠、抑郁等行為癥狀有較好的療效；應用于AD 和DLB患者BPSD癥狀治療的證據最為充分，且可能延緩BPSD癥狀的出現；多奈哌齊和卡巴拉汀能夠改善帕金森病(PD)患者的BPSD癥狀，其中多奈哌齊和卡巴拉汀貼劑耐受性相對較好[27]。N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，如美金剛，對重度癡呆患者激越和攻擊行為具有一定改善作用[6,27]。

2.2.2 抗抑郁藥 由于癡呆伴發或共病抑郁的概率高，抗抑郁藥物相對較少的副作用，所以被普遍應用于BPSD的治療。CitAD研究顯示，30 mg西酞普蘭對癡呆的激惹癥狀有治療效果，但同時也伴有QT間期延長的風險；近期一項研究也發現，西酞普蘭對抑郁、焦慮、PD相關的抑郁以及BPSD有效，沒有與之相關的心臟不良結局[28]。艾司西酞普蘭對BPSD也有效果，雖然證據較少，但不引起QT間期延長，常常作為BPSD抗抑郁藥治療的首選藥物[27]。最近一項隊列研究指出，睡前50 mg的曲唑酮可改善癡呆患者的睡眠情況，且具有良好的耐受性。150～300 mg/d的曲唑酮對減少FTLD患者的BPSD癥狀有效[27]。應避免使用抗膽堿能作用較強如帕羅西汀、三環類的抗抑郁藥，會加重認知功能損害，甚至導致譫妄。

2.2.3 抗精神病藥 抗精神病藥可分為第一代抗精神病藥(FGAs)和第二代抗精神病藥(SGAs)。FGAs主要通過阻斷中腦至皮層以及邊緣系統的D2受體的突觸后傳遞作用，常用的有氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等。SGAs主要通過阻斷5-羥色胺受體而起到治療作用，常用的藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑等。因抗精神病藥物的安全性問題，臨床醫生在處方抗精神病藥時需要權衡利弊，小劑量起始，根據患者反應緩慢逐漸增量，并且盡量短程應用。尤其對于DLB患者，因其對抗精神病藥物的副作用極其敏感，因此盡量避免應用。建議在用藥前需征得患者和(或)其監護人的同意，并告知服藥帶來的益處和潛在的不良反應。

利培酮被認為是抗精神病藥物的一線藥物，對BPSD的精神癥狀有明顯作用，其用于AD患者激越癥狀的短期治療在歐盟及澳大利亞已得到許可，但美國 FDA尚未批準[26]。其與多巴胺D1受體結合能力低，利培酮口服液加重錐體外系癥狀的副作用較小，利培酮導致的錐體外系副作用有劑量依賴性，多在每日劑量超過6 mg時容易出現錐體外系，所以常用劑量為0.125～0.5 mg,每日2次，最大日劑量應該控制在2 mg之內[6,27]。利培酮的主要副作用還有有失眠、低血壓、體質量增加、心律失常等 。

奧氮平可阻斷5-羥色胺、多巴胺、毒蕈堿受體，是治療BPSD攻擊行為的有效藥物，但因加重PD患者運動癥狀，故慎用于PDD患者。奧氮平常見的副作用為鎮靜和體質量增加，老年人還要警惕直立性低血壓和抽搐的發生。所以通常劑量在1.25～2.5 mg,每日2次，在大量應該控制在10 mg之內[6,27]。初次服用或加量過程有可能加重意識混亂、嗜睡、平衡障礙而導致摔跤。長期服用須注意遲發性運動障礙的風險。

喹硫平有對抗多巴胺、5-羥色胺的作用，對PD 患者的精神癥狀有效且不會加重運動障礙，因此被推薦小劑量(12.5～200 mg)的喹硫平作為治療PD精神癥狀的一線藥物[6,27]。常見的副作用是鎮靜、頭痛和直立性低血壓。

氯氮平是治療PD精神癥狀最有效的藥物，也是治療PD精神癥狀的一線藥物，控制AD精神癥狀亦有明顯的療效。但因其粒細胞缺乏等嚴重不良反應，甚至導致死亡，所以只有在其他治療無效的情況下才考慮應用，但必須定期復查血常規[27]。

2.2.4 心境穩定劑 心境穩定劑如卡馬西平、丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰鹽，對躁狂、性沖動、激越、攻擊行為可能有效，但目前關于其治療BPSD療效及安全性研究的證據結論不一。和抗精神病藥一樣，此類藥物應該從小劑量起始，短期應用，并嚴密監測藥物副作用，尤其是皮疹、肝功能、血常規等。

2.2.5 苯二氮卓類藥物 此類藥物廣泛應用于臨床，但證據有限，且受到嚴重藥物不良反應的限制。此類藥物適用于控制酒精及藥物相關的激越癥狀的治療，對于精神病性激越患者，可作為抗精神病藥的增效治療[29]。其中，勞拉西泮對癡呆患者嚴重的激惹、沖動行為可能有效；氯硝西泮能夠改善REM期睡眠行為障礙[27]，但會加重認知功能及增加跌倒的風險。

2.2.6 其他 越來越多的研究表現，右美沙芬/奎尼丁對癡呆患者的激惹、興奮、易怒、抑郁等癥狀均有效果，被認為是一個有潛力的未來治療藥物。其他越來越受關注的可能有效的藥物還有匹莫范色林、哌唑嗪、褪黑素、哌甲酯等，尚需進一步研究觀察[26-28]。一項Meta分析發現銀杏葉提取物EGb761與安慰劑相比，經過22～24周的治療，銀杏葉提取物EGb761除了妄想、幻覺和欣快外的輕中度癡呆的BPSD均有效[30]。

BPSD發生的影響因素眾多，不僅與神經系統退化、變性導致神經網絡的受損及認知功能下降有關，也與患者本身、照料者、環境因素密切相關。因此，在癡呆患者出現精神行為癥狀時，應首先排除有無其他軀體疾病(冠心病、慢性阻塞性肺氣腫、糖尿病、甲狀腺疾病等)、軀體不適(疼痛、感染、便秘、饑餓等)、藥物副作用、環境變化、過于吵鬧、訴求未被滿足等。在臨床診療應結合患者癥狀及其嚴重程度和照料者的教育、支持情況，加強全面評估，實施個體化干預原則。正確的識別和合理的治療，可為患者減輕痛苦，減輕照料者及社會負擔。