腸道微生物與老年人認知功能障礙

黃畢林，丁西平，單培彥，胡世蓮

[1.中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)老年醫學科五病區,合肥 230001；2.安徽省老年醫學研究所；3.腫瘤免疫與營養治療安徽省重點實驗室；4.山東大學齊魯醫院老年神經內科]

1 腸道微生物概述

腸道不僅是人體消化吸收的重要場所,同時也是最大的免疫器官,在維持正常免疫防御功能中發揮著極其重要的作用。人體腸道內生活著大約100萬億、1 000余種細菌,其數量龐大,遠超過人體細胞數的總和,這些細菌與宿主處于互惠共生的狀態,是細菌與宿主經過億萬年互為環境,協同進化的結果。

腸道菌群是一個穩定的群落,但是在人類生命周期的不同階段腸道菌群的結構和功能會發生相應的改變。

2 老年人腸道微生物的改變

每個個體都有自身的菌群譜,而個體腸道微生態的建立是在許多因素共同作用下完成的,包括分娩方式、飲食、遺傳背景、感染、藥物的使用、心理健康狀況等。在老年階段,人類年齡的增長伴隨著菌群組成的改變、菌群多樣性的下降。老年人腸道微生物的構成較年輕人有很大不同,更易受到內外環境影響,特定菌群比例改變,如厚壁菌門/擬桿菌門比值降低等。許多研究表明,長期高脂膳食與腸道菌群改變或腸道菌群失調有關聯,在西方膳食模式(高脂肪膳食)人群中厚壁菌門與擬桿菌門的比值隨年齡增長而發生改變,該比值在嬰兒、成年人、老年人中分別為 0.4、10.9、0.6[1-2]。老年腸道微生物結構的改變對于老年機體的炎性反應有較大影響,腸道微生物的代謝產物如丁香脂素可改善年齡相關的免疫失調并增加體內的益生菌含量,這些都表明腸道微生物參與了神經系統變性疾病的發病過程[3]。

3 腸道微生物影響中樞神經系統的機制

腸道微生物在調節人類免疫內穩態、維持宿主心理健康、調控大腦功能及行為和新陳代謝等方面發揮著重要作用。以往認為,由于血腦屏障和腸道屏障的存在,腸道微生物對大腦的影響很小。近年來越來越多的研究顯示,腸道微生物可通過多種途徑作用于中樞神經系統(CNS),且參與了許多神經精神疾病的發病過程。對于一些中樞神經系統疾病的患者,通過給患者服用益生菌等微生態制劑可改善患者的臨床癥狀[4-5]。

3.1 炎性反應及氧化應激 人體腸道微生物、腸道神經系統(ENS)、自主神經系統、中樞神經系統組成復雜的信號網絡系統,稱為微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis)。微生物-腸-腦軸可以通過內分泌、免疫或神經的途徑相互聯系,同時可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA axis),且腸道微生物還可參與色氨酸代謝,影響人體5-羥色胺(5-HT)的含量以及從分子水平上調節基因、mRNA、蛋白質的表達以操縱大腦神經化學而直接或間接地控制個體的社會行為[6-9]。雙向性是微生物-腸-腦軸的特點,信號可從大腦傳播到腸道,反之亦然[10]。一些腸道菌株可以產生γ-氨基丁酸(GABA)、五羥色胺、多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素、組胺等神經遞質,這些神經遞質可以通過腸道神經系統傳入大腦,進而對認知功能產生正面或負面的影響[11]。腸道菌群還能通過免疫系統介導炎性因子信號通路調控神經系統功能。細菌上的一些分子可以激活機體各類免疫細胞釋放促炎因子,這些炎性因子透過血腦屏障(BBB)進入大腦激活小膠質細胞,誘發免疫反應[12]。腸道微生物介導的非炎性因子信號通路也會影響宿主神經功能,如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是對帕金森病和阿爾茨海默癥的保護因子[13]。腸道菌群的改變同時影響著腸道局部以及全身的炎性反應及氧化應激作用,短鏈脂肪酸(SCFA)可以調節小膠質細胞的成熟、活化,且在維持小膠質細胞成熟中起重要作用[14]。

3.2 屏障功能 腸黏膜通透性增加被認為是腦腸軸信息傳遞異常的機制之一。腸道菌群的改變可以影響腸黏膜通透性,通過異位的細菌及其代謝產物,引起系統及腸道的炎性反應。脂多糖(LPS)不僅可以影響炎性反應,還可以通過影響腸黏膜上皮細胞的緊密連接影響腸黏膜的通透性[15]。雙歧桿菌、乳酸桿菌、柔嫩梭菌等厭氧菌是生理條件下腸道內的優勢菌群,能夠調節腸道的生理功能并抑制致病菌群的繁殖；腸桿菌、腸球菌是腸道內常見的致病菌,在肝硬化的病程中,腸黏膜屏障遭到破壞,大量繁殖并且會易位進入血液循環、腹水,參與 SBP 及肝性腦病的發生及發展[16]。正常情況下細胞因子不能通過血腦屏障(BBB),但通過促炎性細胞因子和白細胞介素-6(IL-6)等的合成和釋放,影響大腦激活下丘腦-垂體軸(HPA),從而對機體的神經系統(CNS)產生影響[17]。

4 腸道微生物與老年人認知障礙

老年認知功能障礙對患者、家庭及其照料者的生活都會產生重大影響。癡呆不是正常老化的一部分,其顯著影響老年人的健康生活。目前尚無特效治療方法逆轉認知功能衰退甚至癡呆的發生。隨著微生態學的發展,大量科學證據表明腸道菌群可通過神經、內分泌、代謝及免疫等多種途徑影響認知功能,益生菌可能會成為預防或改善認知功能衰退的有效手段之一。

阿爾茨海默病(AD)是最常見認知障礙疾病之一。AD典型的病理特征是細胞外β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑及細胞內過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經元纖維纏結。研究人員分別將健康小鼠和AD模型小鼠的腸道細菌種植到無菌小鼠體內,發現被種植AD小鼠來源的腸道細菌的小鼠大腦中出現更多數量的斑塊沉積,這項研究結果直接表明腸道菌群直接參與了AD的發病[18]。腸道微生物群通過釋多種放生物活性信號并對其進行調節,從而影響老年人認知功能。乳酸菌和雙歧桿菌產生γ-氨基丁酸；乳酸菌產生Ach(乙酰膽堿)；大腸桿菌、鏈球菌、腸球菌和念珠菌合成可合成5-HT；大腸桿菌、芽孢桿菌產生DA(多巴胺)；芽孢桿菌、大腸桿菌和酵母菌可釋放NE(去甲腎上腺素)。以上信號分子可以通過G蛋白偶聯受體等對大腦活動起到作用而調節認知[19]。研究[20]發現，對物體識別測試和迷宮測試中，與在正常菌群的小鼠相比較，無菌小鼠的表現明顯下降，但給予益生菌治療后，可以阻止無菌小鼠的記憶功能障礙，小鼠在以上測試中的表現明顯提升，提示腸道菌群在小鼠的學習和海馬依賴的記憶形成中起著重要作用[21]。

服用抗生素會嚴重干擾腸道菌群的平衡而導致認知的損害。Wang 等[22]應用抗生素處理大鼠后,其腸道菌群發生紊亂且腸道出現炎癥,同時大鼠出現空間記憶的損傷。在抗生素處理的同時給大鼠服用Lactobacillus fermentum NS9可以維持菌群平衡,減輕腸道炎癥發生,并且通過調節海馬內谷氨酸受體NMDA 及鹽皮質激素受體的水平來緩解抗生素導致焦慮樣行為和空間記憶能力的損傷。母牛分支桿菌能提高小鼠的學習記憶,降低其在迷宮測試中的完成時間[23]。有研究[24-25]發現,益生菌能改善認知功能的可能機制除了調節腸道菌群以外,還可能因為如下因素：①降低全身炎性因子的活性,緩解腦部的慢性炎癥；②促進外源性多胺(包括腐胺、精脒和精胺)的產生。③促進血清素前體色氨酸和腦衍生神經營養因子的提高,有助于認知功能障礙疾病的預防和早期治療等。

5 小結

腸道微生物群在宿主的認知行為中起著重要的調控作用,其組成及其分泌物可能通過調節免疫系統活性等進而影響了認知障礙的發生及發展。因此,更深入地了解腸道微生物群在認知障礙發生、發展中的機制,有助于認知障礙尤其是阿爾茨海默病新的治療靶點或新藥的研究和開發。