早期血漿IL-6 水平與多發傷患者預后的關系

張劍杰 孫 波 孫 勤

多發傷搶救治療過程中，器官功能障礙頻繁發生并且程度較為嚴重，已成為重大創傷的后期的常見的死亡原因。嚴重創傷后出現多器官功能障礙綜合征（MODS）患者的死亡率仍高達50%[1]。臨床研究表明，血漿中升高的細胞因子水平與創傷患者的MODS 發生率、創傷嚴重度及死亡率之間密切相關[2]。血漿白細胞介素-6（IL-6）水平可以預測鼠膿毒癥模的預后，但在人體研究仍然存在爭議[3]。本研究探討多發傷患者血漿IL-6 水平與MODS 發生率及死亡率之間的關系，明確IL-6 是否可以作為預測多發傷患者發生MODS 的指標。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016 年1 月—2018 年8 月溫州醫科大學附屬慈溪醫院重癥醫學科（ICU）收治的多發傷患者102 例，多發傷患者的致傷原因：高處墜落傷占32.3%（33 例），車禍傷占41.2%（42 例），重物砸傷占18.6%（19 例），其他原因占7.9%（8 例），并且根據MODS 的診斷標準，將多發傷患者分成兩組，即MODS 組23 例和無MODS 組79 例。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會審核通過并由患者家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標準（1）多發傷指由單一因素造成的≥2個部位損傷，其中至少一個部位的損傷可能危及患者生命[4]；（2）膿毒癥診斷參照《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與感染性休克治療國院指南（2016）》對膿毒癥的診斷標準[5]；（3）MODS 定義按照《重修“95 廬山會議”多器官能障礙綜合征病情分期診斷及嚴重程度評分標準（2015）》標準[6]。

1.3 納入標準（1）年齡≥18 歲；（2）受傷到入ICU時間為24h 內；（3）需要入住重癥醫學科行監護治療；（4）患者傷后生存時間≥72h；（5）患者或其監護人同意參加本研究。

1.4 排除標準（1）創傷嚴重程度評分（ISS）＜16分；（2）類固醇激素治療史；（3）抗炎藥物治療或其他激素替代治療史；（4）慢性肝、腎、肺疾患。

1.5 治療方法 所有入住ICU 的多發傷患者予以留置動脈和中心靜脈導管，進行超聲檢查創傷評估（FAST），并且進行胸部及骨盆X 線檢查。在急診室應完成包括頭顱、頸椎、胸腔、腹腔及盆腔在內的CT掃描以及主要的創傷手術治療。入住ICU 后需再次進行臨床體格檢查及FAST 檢查。并且每日行體格檢查血常規、肝功能、腎功能、血電解質以及凝血功能等指標檢測。并于創傷后24、48、72h 留取3mL 的血標本用于IL-6 水平檢測。

1.6 IL-6 測定 于創傷后24、48、72h 分別采集全血樣本3mL，用于檢測IL-6。IL-6 采用酶聯免疫吸附測試（ELISA）方法測定，具體參照試劑盒（美國Uscnlife 公司）操作。

1.7 統計學方法 應用SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）進行統計描述；組間的差異比較采用成組資料的t 檢驗，組內比較采用重復測量方差分析。計數資料采用百分比（%）進行統計描述；組間比較采用Crosstabs 檢驗，兩變量相關性的分析采用Spearman 相關分析，風險值采用多因素Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異存在統計學意義。采用ROC 曲線下面積驗證IL-6 作為預測指標的可靠性。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 MODS 和無MODS 組患者的年齡、昏迷評分（GCS）[7]及創傷嚴重度評分（ISS）[8]之間差異無統計學意義（P＞0.05），但是MODS 的發生率及兩組患者的死亡率之間存在顯著差異（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者各時間段血清IL-6 水平變化 MODS組各時間段血IL-6 水平均高于無MODS 組相應時間點IL-6 水平；兩組患者血漿IL-6 水平于創傷后24h 達高峰[（175.13±21.66）pg/mL vs（129.96±16.63）pg/mL，t=9.240，P=0.000]，隨后開始下行[48h：（137.07±23.76）pg/mL vs（99.02 ±16.40）pg/mL，t=7.198，P=0.000；72h：（106.00±16.79）pg/mL vs（81.56±13.26）pg/mL，t=6.423，P=0.000]。見圖1。

表1 兩組多發傷患者一般資料比較（）

表1 兩組多發傷患者一般資料比較（）

注：MODS 為多器官功能障礙綜合征；GCS 為昏迷評分；ISS 為創傷嚴重度評分；與無MODS 組相比，aP＜0.05

圖1 兩組多發傷患者不同時間血漿IL-6 水平變化

2.3 多發傷患者早期血IL-6 峰值與MODS 和死亡的關系 應用多因素Logistic 回歸分析發現多發傷患者早期血IL-6 峰值是MODS 及死亡的獨立預測因 子（OR=1.11；95%CI：1.03～1.18，P=0.002；OR=1.29；95%CI：1.11～1.49，P=0.01）。

2.4 受試者工作特征（ROC）曲線分析 IL-6 對多發傷患者MODS 及死亡率的風險預測的ROC 曲線分析（見圖2）。多發傷患者MODS 及死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.934（SE：0.033，95%CI：0.868～1.000，P=0.000）和0.914（SE：0.037，95%CI：0.842～0.987，P=0.000）。IL-6 截點取151.76pg/mL 時，預測MODS 的敏感性0.870%，特異性0.937%；IL-6 截點取151.36pg/mL 時，預測死亡的敏感性0.842%，特異性0.880%，見圖2。

3 討論

本研究結果顯示，符合MODS 的多發傷的患者血漿IL-6 顯著升高，且與MODS 存在一定的相關性。多發傷患者早期血漿IL-6 水平可以預測MODS發生（總準確度為0.934）以及死亡風險（總準確度為0.914），IL-6 截點取151.76pg/mL 時，預測MODS 的敏感性0.870%，特異性0.937%；IL-6 截點取151.36pg/mL 時，預測死亡的敏感性0.842%，特異性0.880%。

多發傷患者常常并發全身炎癥反應綜合征、膿毒癥及MODS，其中膿毒癥是嚴重創傷、燒傷、休克、大手術后常見的并發癥，是創傷患者重要的死亡原因之一，這將嚴重影響患者的預后。

IL-6 具有強烈的致炎活性,可直接作用于血管內皮細胞，使其通透性增加，導致大量炎性滲出，可與TNF-α 等協同，構成炎癥介質網絡。IL-6 不僅可以作為信號調節機體防御反應，另外可以誘導中性粒細胞的細胞凋亡，使炎癥反應得以消散；而且還可以使得免疫功能失調，導致損傷后免疫功能抑制。

圖2 IL-6 對MODS（A）及死亡率（B）預測的ROC 曲線

本研究表明，與順利康復的多發傷患者相比較，并發MODS 多發傷患者血漿IL-6 水平顯著升高。這一結果也證實其他學者的研究結果[2，9]，但另一些研究中并未得到證實[3，10]。因為這兩個研究中納入病例分別為16 例和13 例，由于過少的樣本量導致未能得出IL-6 與MODS 之間的相關性。在本研究中，IL-6 可以預測多發傷患者的MODS 的發生。由于IL-6對多發傷患者的MODS 發生的預測具有較高的準確性，并且IL-6 的預測臨界值也在該研究中得出。這個臨界值對多發傷患者后續治療的選擇有著較高的相關性。因此，我們的研究也證實了之前的動物試驗的結果[11-12]。人體實驗研究發現血漿高IL-6 水平與創傷性顱腦損傷患者的預后存在著一定的相關性[13]。Zeng[14]研究認為膿毒性休克患者的不良預后與升高的血漿IL-6 水平是相關。另外，升高的血漿IL-6 水平可預示著多發傷患者更容易出現院內獲得性感染，這可能與IL-6 抑制機體的免疫功能相關。但是，就IL-6 在多發創傷中的確切的機制仍有待于更加深入的研究以進一步闡明。

本研究結果顯示，創傷后24h 血漿IL-6 水平可以預測多發傷患者的MODS 的發生及死亡風險，因此，可將創傷后24h 血漿IL-6 水平作為協助評估多發傷患者預后的參考指標，有利于發現創傷后預后結果較差的患者，以便盡早采取干預措施，降低MODS 發生率及死亡率。