急性腦梗死患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB表達水平及其與頸動脈狹窄的關系

孫原 崔凡凡 李冬梅 李弘 邱宏磊 李艷玲 石秋艷

(華北理工大學附屬醫院神經內科，河北 唐山 063000)

急性腦梗死(ACI)〔1〕是指各種原因所致的腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征，具有高發病率、高致殘率、高死亡率和高復發率的特點，其發生、發展為諸多因素共同作用的結果，如血脂代謝紊亂、炎癥因子過表達及凝血-纖溶系統功能異常等〔2〕。相關研究〔3～5〕顯示相關血清學指標的檢測，如氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)，同型半胱氨酸 (Hcy)、纖維蛋白原(FIB)對ACI的病情嚴重程度的評估及在頸動脈狹窄(CAS)及動脈粥樣硬化(AS)的形成和發展中起重要作用。本研究旨在通過對的ACI患者血ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB表達水平進行綜合分析，探討ox-LDL、hs-CRP、Hcy及FIB在CAS、ACI的發生發展中的作用和意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 華北理工大學附屬醫院2015年10月至2018年3月收治100例急性腦梗死患者，其中男58例，女42例；年齡56～80歲，平均(64.3±5.8)歲；均符合2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南標準〔6〕、經頭顱磁共振成像(MRI)或CT檢查確診、發病時間<72 h及簽署知情同意書。排除既往有腦卒中者，嚴重的心肝腎功能異常者，合并腦出血者，嚴重精神疾病者，急性感染者，凝血機制障礙者等。本研究得到醫院倫理委員會批準，并且患者或授權親屬均知情同意。依據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分測定標準〔7〕，在患者入院后24 h內進行神經功能缺損程度評分，將患者分為輕度神經功能缺損(<4分)31例，中度神經功能缺損(4～23分)46例，重度神經功能缺損(>23分)23例。根據發病3～7 d頭顱CT計算梗死體積〔8〕，將其分為小、中、大3 型，其中小梗死灶(<4 cm3)組22例，中梗死灶(4～10 cm3)組40例，大梗死灶(>10 cm3)組38例。

1.2方法

1.2.1標本的采集及測定 患者均于入院后次日清晨空腹抽取肘部抽取靜脈血，4℃保存備測相關指標。hs-CRP的測定：采用免疫速率散射比濁法，試劑盒來自北京利德曼生化股份有限公司。ox-LDL的測定：采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)雙抗體夾心法，試劑盒來自浙江東甌診斷產品有限公司(北京諾美醫藥科技有限公司)。Hcy的測定：采用高效液相色譜分析法，試劑盒來自北京利德曼生化股份有限公司。FIB的測定：由法國STAGO公司COMPACT凝血分析儀分析(檢測方法：凝固酶法)，嚴格按試劑盒說明書操作。

1.2.2頸動脈超聲檢查 使用美國Philips Envisor彩色多普勒超聲儀，周圍血管探頭頻率5～12 Hz。由超聲科專科醫師依次檢查：(1)雙側頸總動脈(CCA)、頸總動脈分叉處，頸內動脈(ICA)及頸外動脈(ECA)內徑；(2)頸動脈內膜中層厚度(IMT)：IMT<1.0 mm為正常，1.0 mm≤IMT≤1.5 mm為管壁增厚，IMT>1.5 mm視為斑塊形成〔9〕。根據斑塊的位置、形態、大小和回聲特點分為：(1)均質的低回聲脂質型軟斑塊；(2)均質等回聲的纖維型斑塊；(3)均質強回聲或伴聲影的鈣化型硬斑塊；(4)不均質回聲的潰瘍型混合斑塊。內含兩種回聲強度以上的回聲不均斑塊稱之為混合斑塊；纖維型斑塊和鈣化型硬斑塊屬于穩定斑塊，軟斑塊和混合斑塊屬于不穩定斑塊〔10〕。同時采用半定量法對斑塊的嚴重程度進行評估：單側斑塊≤2.0 mm為Ⅰ級；單側斑塊>2.0 mm或雙側均有斑塊且其中至少一側斑塊≤2.0 mm為Ⅱ級；雙側斑塊均>2.0 mm為Ⅲ級。患者超聲檢查均在發病后1 w內完成。

患者進行頸部血管彩超檢查后，按頸動脈狹窄程度分為〔11〕：①輕度狹窄：狹窄率為<49%；②中度狹窄：狹窄率為50%～69%；③重度狹窄：狹窄率為70%～99%。

1.3觀察指標 觀察不同病情嚴重程度及不同梗死灶大小的ACI患者血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB水平；觀察四項指標水平分別與CAS及AS嚴重程度的關系。

1.4統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗、方差分析。

2 結 果

2.1ACI患者病情嚴重程度與ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB水平的關系 見表1。 ACI的輕度、中度和重度患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB水平均存在不同程度的差異，而且隨著患者神經功能缺損程度的加重，ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB水平均出現增高的趨勢，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2.2ACI患者不同梗死灶大小與ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平關系 見表2。ACI的小梗死灶、中梗死灶和大梗死灶患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平均存在不同程度的差異，而且隨著梗死灶面積的增加，ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平均出現增高的趨勢，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2.3ACI患者不同AS嚴重程度血ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB水平關系 見表3。隨著頸AS嚴重程度的加重，ACI患者的ox-LDL、hs-CRP、Hcy、FIB水平均出現上升趨勢，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.4ACI患者不同性質頸動脈斑塊血ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平關系 見表4。不穩定斑塊亞組ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平明顯高于穩定斑塊亞組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5ACI患者斑塊不同嚴重程度血ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平關系 見表5。ACI的斑塊程度Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平均存在不同程度的差異，隨著ACI頸動脈斑塊嚴重程度的增加，血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平出現增高趨勢，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2.6ACI患者頸動脈不同狹窄程度血ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平關系 見表6。ACI的輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy、Fib水平均存在不同程度的差異，而且隨著頸動脈狹窄程度的增加，ox-LDL、hs-CRP水平兩者均出現增高的趨勢，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

表1 不同NIHSS評分ACI患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy及Fib水平比較

與輕度組比較：1)P<0.05；與中度組比較：2)P<0.05

表2 不同面積梗死灶ACI患者ox-LDL、hs-CRP、Hcy及Fib水平比較

與小梗死灶組比較：1)P<0.05；與中梗死灶組比較：2)P<0.05

表3 ACI患者血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy水平與動脈粥樣硬化嚴重程度的關系

與正常組比較：1)P<0.05；與管壁增厚組比較：2)P<0.05

表4 ACI患者不同性質頸動脈斑塊血ox-LDL、hs-CRP、Hcy及Fib水平的比較

表5 ACI患者血清ox-LDL、hs-CRP、Hcy及Fib水平與斑塊嚴重程度的關系

與Ⅰ級比較：1)P<0.05；與Ⅱ級比較：2)P<0.05

表6 ACI患者各頸動脈狹窄組患者血漿ox-LDL、hs-CRP、Hcy及Fib水平比較

與輕度狹窄組比較：1)P<0.05；與中度狹窄組比較：2)P<0.05

3 討 論

ACI是腦卒中最為常見的類型，占70%～80%，危害著中老年人身體健康和生命，給患者、家庭和社會帶來沉重的負擔和痛苦；而AS作為ACI最常見的病因，其病理變化為：從動脈內中膜增厚，形成粥樣斑塊，到斑塊體積逐漸增大，血管狹窄，甚至閉塞〔1〕。由于彩色多普勒超聲(CDUS) 在發現頸部AS早期的血管形態改變(IMT 增厚、斑塊形成)及晚期的血管狹窄方面均具有極高的敏感性及特異性，同時具備無創、簡便、快捷等特點，可在大樣本篩查中發揮積極的作用，故本實驗選用CDUS檢查頸部血管形態學改變，進而探討ACI患者中ox-LDL、hs-CRP、Hcy及FIB等血清學指標水平變化對神經功能缺損及其與頸部動脈粥樣硬化的影響。

ox-LDL作為AS的始動因素，是心腦血管疾病的獨立危險因子，可顯著增加急性心腦血管事件的發生風險〔12〕。LDL可與血液中游離的膽固醇結合，當LDL不被正常識別時，LDL-C將貯存于血液中、進入血管內皮下層，被內皮細胞、平滑肌細胞分泌的氧化酶和血液中的氧自由基氧化成ox-LDL；ox-LDL通過刺激內皮細胞產生內皮素；促進單核細胞遷移、進而轉變為巨噬細胞，被活化的巨噬細胞通過類似殺菌機制中的“呼吸暴發”作用形成大量氧自由基，最終修飾、吞噬ox-LDL變成泡沫細胞，即AS的早期階段形成〔13～15〕。目前認為“罪犯斑塊”(即易損斑塊)是AS導致血栓性事件的重要原因〔11〕，而形成易損斑塊的關鍵則為炎癥反應和繼發性血栓形成。hs-CRP作為腦血管炎癥病變的生物標記物，激活補體系統作用于內皮細胞的氧化應激反應；誘導單核細胞產生促凝血活性，促進動脈內血栓形成、發展；積累并誘導內膜中平滑肌細胞凋亡增加斑塊不穩定性〔16〕，從而加速“罪犯板塊”破裂、出血、糜爛、栓塞等發生。Ertek等〔14〕指出，hs-CRP亦可反映巨噬細胞的活化程度，當大量巨噬細胞被激活，hs-CRP可呈現不同程度升高。Hcy作為一項敏感的炎癥指標，研究發現〔17〕，Hcy通過促進一氧化氮(NO)的降解調控血管內皮舒張功能，介導炎性改變促使平滑肌細胞增生，氧化LDL、觸發血小板的活化及抑制血栓調節素表達及促進血小板凝血惡烷的產生等，而促進AS發生及血栓形成。而繼發血栓形成的前提則為纖溶凝血系統異常，FIB為肝臟合成分泌的一種炎性反應急性期蛋白，其促AS作用可以通過對血管壁的直接或間接損傷、內皮細胞和平滑肌細胞的活化、血小板的聚集和循環及單核細胞的積累來發揮，從而形成出一個多細胞炎性級聯具有潛在致命性的長期控制序列〔18〕。

本研究表明，在AS的發生、發展過程中，ox-LDL、hs-CRP、Hcy及FIB四者相互作用、相互誘導產生，誘導血管內皮產生一系列病理變化，致使血管內膜損傷、易損斑塊越來越多，進一步加重AS脫落所致的管腔狹窄的可能，從而促進腦梗死及CAS的發生、發展和神經功能缺損的加重，為判斷ACI病情變化及指導臨床治療提供一定參考依據。但由于CDUS極易受到醫生臨床檢測水平和儀器性能等影響，而對研究結果造成一定誤差，且本研究為單中心研究，樣本量較小，其結論尚需大樣本隨機對照進一步研究支持。