視神經炎的分類及臨床特征

翁歡 汪茜 陸肇曾

摘 要 視神經炎是中、青年人群最易罹患的致盲性視神經疾病，我國2014年發布的視神經炎診斷和治療專家共識將其按病因分為特發性視神經炎、感染性或感染相關性視神經炎、自身免疫性視神經病和其他無法歸類的視神經炎4類，其中常見的特發性視神經炎可再被分為多發性硬化相關性視神經炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MSON）、視神經脊髓炎相關性視神經炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMO-ON）和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎3型。水通道蛋白-4抗體是視神經脊髓炎的標志性抗體，近年來發現視神經脊髓炎譜系疾病中有部分血清水通道蛋白-4抗體陰性患者的血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody， MOG-Ab）陽性。MOG-Ab介導的視神經炎的流行病學、臨床特征、預后、影像學表現、生物學標志物和病理學過程與NMO-ON和MS-ON均有所差異，可能成為一種新的特發性視神經炎亞型。

關鍵詞 視神經炎 特發性視神經炎 髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體介導的視神經炎

中圖分類號：R774.61 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）01-0003-03

The classification and clinical characteristics of optic neuritis

WENG Huan， WANG Xi， LU Zhaozeng*

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Optic neuritis is a common blind-causing acute optic neuropathy affecting young and middle-aged people. According to the Chinese Experts Consensus on Diagnosis and Treatment of Optic Neuritis published in 2014， optic neuritis can be divided into four categories based on the etiology： idiopathic optic neuritis， infectious or infection-related optic neuritis， autoimmune optic neuropathy and other optic neuritis that can not be classified. Idiopathic optic neuritis can be subdivided into multiple sclerosis-related optic neuritis （MS-ON）， neuromyelitis optica-related optic neuritis （NMO-ON） and other central nervous system demyelinating diseases-related optic neuritis. Aquaporin-4 antibody （AQP4-Ab） is a marker antibody of neuromyelitis optica. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody （MOG-Ab） was found in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders， who were found to be AQP4-Ab seronegative in recent studies. MOG-Ab-mediated optic neuritis， NMO-ON and MS-ON are different in epidemiology， clinical characteristics， prognosis， imaging examination， biomarkers and pathology. MOG-Ab-mediated optic neuritis might be a new subtype of idiopathic optic neuritis.

KEy WORDS optic neuritis； idiopathic optic neuritis； myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-mediated optic neuritis

視神經炎泛指所有視神經的炎癥性病變，是中、青年人群最易罹患的致盲性視神經疾病，表現為急性或亞急性視力下降，伴或不伴眼眶痛和眼球轉動痛、色覺損害、視野缺損[1-2]。

全球范圍內的單眼視神經炎的年發病率為（0.94 ～ 2.18）例/10萬人，其中日本的年發病率為1.62例/10萬人[3]。薈萃分析表明，視神經炎的春季發病率最高（占 31%），冬季最低（占17%）[4]。視神經炎好發于中、青年人群，多見于20 ～ 50歲人群，平均發病年齡為36歲，>70%的患者為女性[1]。有證據顯示，視神經炎在種族和性別分布上有主要見于白人女性的特點，瑞典的男、女性發病率分別為0.59例/10萬人和2.28例/10萬人[4]，而日本男、女性發病率之比為1∶1.22[3]。我國迄今尚無大規模的視神經炎流行病學調查數據。

以往根據疾病累及部位將視神經炎分為4類[5]——①球后視神經炎：視乳頭形態正常；②視乳頭炎：出現視乳頭水腫；③視神經周圍炎：影像學檢查顯示病變主要累及視神經鞘而不是視神經本身，視乳頭可表現為水腫或正常；④視神經網膜炎：出現視乳頭水腫并伴黃斑區星芒狀滲出。此分類方式直觀，但未從病因、發病機制、臨床表現等方面對視神經炎加以區別，無法指導對各類視神經炎的針對性治療。

2014年Toosy等[2]將視神經炎分為典型和非典型視神經炎2類（表1）。典型視神經炎常與多發性硬化相關，多發性硬化相關性視神經炎（multiple sclerosisrelated optic neuritis， MS-ON）主要表現為伴眼球轉動痛的亞急性單眼視力下降，病前可有各種前驅因素，患者視力下降多在數小時或數日內發生，早期可伴色覺障礙、對比敏感度下降，表現出多樣的局灶性或彌漫性視野缺損、視覺誘發電位潛伏期延長和（或）波幅降低，部分患者的視力模糊會在運動和熱水浴后加重（Uhthoff征），個別患者有物體移動感（Pulfrich現象）。1/3的典型視神經炎患者出現視乳頭水腫，余下2/3患者的視乳頭形態正常，單側病變或發作≥2次后雙側病變程度不對稱的患者可存在相對性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary defect）、視覺誘發電位潛伏期延長和（或）波幅降低，影像學檢查顯示急性期患者的視神經信號異常、強化或增粗，部分患者顱內可見脫髓鞘病灶。典型視神經炎有自愈性，通常在癥狀出現后的幾周內開始恢復，最初恢復較快，之后緩慢改善，可能持續1年，90%患者的視力預后較好（視力達0.5甚至更好）。“視神經炎治療試驗”（Optic Neuritis Treatment Trial）發現，典型視神經炎發作后有發展為多發性硬化的風險，該風險與磁共振成像檢測到的顱內脫髓鞘病灶數量正相關[6]。

非典型視神經炎可合并或不合并系統性疾病，合并的系統性疾病包括結節病、結締組織病（如紅斑狼瘡）和血管炎（如結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫）等。不合并系統性疾病的非典型視神經炎包括視神經脊髓炎相關性視神經炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMO-ON）、慢性復發性炎性視神經病變和急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）等。MS-ON多發于中、青年白人女性。目前，歐美國家臨床上多采用上述典型和非典型視神經炎的分類方式，對有可能發展為多發性硬化的MS-ON在進行明確診斷后給予相應的預防性治療，而對非典型視神經炎則進行進一步的病因學篩查。

我國2014年發布的視神經炎診斷和治療專家共識[7]將視神經炎按病因分為特發性視神經炎、感染性或感染相關性視神經炎、自身免疫性視神經病和其他無法歸類的視神經炎4類，其中特發性視神經炎可再被分為特發性脫髓鞘性視神經炎（即MS-ON）、NMO-ON和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎（如ADEM等）3型。

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica， NMO）是一種體液免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，亞洲人群高發，常中、青年起病，以女性居多[8]。NMO的發病機制主要與水通道蛋白-4抗體（aquaporin-4 antibody， AQP4-Ab）導致的星形膠質細胞損傷相關，臨床上的特征性表現主要有嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis）[9]，視神經炎可是首發癥狀，也可是病程的組分，多為雙眼急性視力下降或短期內雙眼相繼發病，眼痛相對少見，部分患者出現視乳頭水腫、視網膜靜脈迂曲擴張、視乳頭周圍滲出，糖皮質激素沖擊治療效果差，較其他類型視神經炎更易復發且預后差。

臨床上有一組不完全符合NMO診斷標準的局限性脫髓鞘疾病，伴或不伴血清AQP4-Ab陽性，它們的臨床癥狀和影像學表現與NMO相似，其中部分會最終演變成NMO，2007年被統一命名為NMO譜系疾病（NMO spectrum disorders， NMOSD）。隨后的研究發現：①在血清AQP4-Ab陽性情況下，NMO和NMOSD的生物學特征沒有本質差異；②部分血清AQP4-Ab陽性的NMOSD會最終演變成NMO；③不管血清AQP4-Ab陽性還是陰性，目前針對NMO和NMOSD復發的免疫治療策略均相同。2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標準，將NMO和NMOSD統一命名為NMOSD，并將NMOSD進一步分為血清AQP4-Ab陽性和陰性2型，同時分別制定了包括臨床癥候和神經影像學表現等在內的診斷細則[10]。NMOSD有6組核心臨床癥候，即視神經炎、急性脊髓炎、延髓極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征，其中前3項最具特征性。頭顱磁共振成像檢查可見，NMO-ON患者視路受累的范圍及程度均顯著大于MS-ON患者，病灶也更傾向于累及視神經后部和視交叉[11]；急性脊髓炎的影像學病變長度常>3個椎體節段，且多為橫貫性受損；部分患者延髓極后區受累并出現頑固性呃逆、惡心、嘔吐等癥狀，可在疾病早期孤立出現；病變累及間腦，還會引起嗜睡。部分NMOSD患者同時伴有一些自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力和橋本病等，建議眼科、神經內科和風濕科醫生共同診治，以最大程度地改善患者預后。NMOSD為高復發、高致殘性疾病，多數患者會遺留嚴重的視力障礙（至視力低于0.1）和（或）肢體功能障礙、括約肌功能障礙（尿便障礙）等[12]，嚴重者可能出現呼吸肌麻痹。

近幾年發現，有些血清AQP4-Ab陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗體陽性。復旦大學附屬華山醫院神經內科全超團隊的研究顯示，MOG抗體介導的視神經炎（MOG antibody-mediated optic neuritis， MOG-ON）和NMO-ON在臨床表現、影像學特征、病理學改變、對糖皮質激素治療的反應和患者預后等方面存在著顯著差異（表2）[13]。國外也有類似研究報告[14-15]。MOG-ON的男、女發病率相當，臨床上表現為嚴重的視力下降伴眼球轉動痛，視乳頭水腫明顯，但對糖皮質激素治療的反應很好，存在糖皮質激素依賴性，多數患者的視力預后較好；視神經較脊髓更易受累，此與NMO-ON相反；磁共振成像檢查可見，視神經病灶為長節段，前段強化，75%患者有眶周軟組織增強現象，這在NMO-ON和MS-ON患者中很少見；病理學檢查顯示，髓鞘大量脫失，軸索相對保留，星形膠質細胞保存較好，與NMOSD明顯不同。因此，MOG-ON有可能成為特發性視神經炎的一種新的亞型[13]。功能性磁共振成像檢查發現，MOG-ON和NMO-ON患者的多個腦區中存在異常的神經元活動，這些異常的神經元活動與患者的視覺、運動和認知功能障礙相關[16]。

感染性或感染相關性視神經炎可由多種病原體引起，包括蒼白螺旋體、結核桿菌、伯氏疏螺旋體、肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等，這些病原體既能直接侵犯視神經，也可通過觸發免疫機制而導致視神經炎。感染性或感染相關性視神經炎可單眼或雙眼急性或亞急性起病，由于病原體及感染程度不同，患者的視力預后差異較大，部分有自愈性，多數患者的視力恢復程度較好。

自身免疫性視神經病可是系統性自身免疫性疾病的一部分或首發癥狀，多見于中、青年女性，單眼或雙眼起病。與MS-ON相比，自身免疫性視神經病患者的視力損害更嚴重、恢復更差，疾病也更易復發。

視神經炎是危及中、青年視覺的主要神經眼科疾病之一，其病因復雜、診斷困難。對各類視神經炎的流行病學、臨床表現和發病機制等進行深入的研究，有助于臨床診斷及針對性治療，從而最大程度地改善患者的視力預后。

參考文獻

[1] Wilhelm H， Schabet M. The diagnosis and treatment of optic neuritis [J/OL]. Dtsch Arztebl Int， 2015， 112（37）： 616-626[2019-10-03]. doi： 10.3238/arztebl.2015.0616.

[2] Toosy AT， Mason DF， Miller DH. Optic neuritis [J]. Lancet Neurol， 2014， 13（1）： 83-99.

[3] Wakakura M， Ishikawa S， Oono S， et al. Incidence of acute idiopathic optic neuritis and its therapy in Japan. Optic Neuritis Treatment Trial Multicenter Cooperative Research Group （ONMRG） [EB/OL]. [2019-10-03]. https：//www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/？term=Nippon+Ganka+Gakkai+Zasshi%2C+1995%2C+99（1）%3A+93.

[4] Jin YP， de Pedro-Cuesta J， S？derstr？m M， et al. Incidence of optic neuritis in Stockholm， Sweden， 1990-1995. II. Time and space patterns [J]. Arch Neurol， 1999， 56（8）： 975-980.

[5] Pau D， Al Zubidi N， Yalamanchili S， et al. Optic neuritis [J]. Eye （Lond）， 2011， 25（7）： 833-842.

[6] Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis： final optic neuritis treatment trial follow-up [J]. Arch Neurol， 2008， 65（6）： 727-732.

[7] 中華醫學會眼科學分會神經眼科學組. 視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）[J]. 中華眼科雜志， 2014， 50（6）： 459-463.

[8] 魏世輝， 楊沫， 吳衛平. 視神經脊髓炎譜系疾病的流行病學研究[J]. 中華眼科雜志， 2019， 55（3）： 234-240.

[9] Wingerchuk DM， Weinshenker BG. Neuromyelitis optica（Devics syndrome） [J]. Handb Clin Neurol， 2014， 122： 581-599.

[10] Wingerchuk DM， Banwell B， Bennett JL， et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders [J]. Neurology， 2015， 85（2）： 177-189.

[11] 魏世輝， 宋宏魯. 增強對視神經脊髓炎相關性視神經炎的認識，提高早期正確診斷及治療水平[J]. 中華眼底病雜志， 2019， 35（3）： 215-218.

[12] Jacob A， McKeon A， Nakashima I， et al. Current concept of neuromyelitis optica （NMO） and NMO spectrum disorders[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2013， 84（8）： 922-930.

[13] Zhou L， Huang Y， Li H， et al. MOG-antibody associated demyelinating disease of the CNS： a clinical and pathological study in Chinese Han patients [J]. J Neuroimmunol， 2017， 305： 19-28.

[14] Jarius S， Ruprecht K， Kleiter I， et al. MOG-IgG in NMO and related disorders： a multicenter study of 50 patients. Part 1. Frequency， syndrome specificity， influence of disease activity， long-term course， association with AQP4-IgG， and origin [J/ OL]. J Neuroinflammation， 2016， 13（1）： 279 [2019-10-03]. doi： 10.1186/s12974-016-0717-1.

[15] Jarius S， Ruprecht K， Kleiter I， et al. MOG-IgG in NMO and related disorders： a multicenter study of 50 patients. Part 2. Epidemiology， clinical presentation， radiological and laboratory features， treatment responses， and long-term outcome [J/OL]. J Neuroinflammation， 2016， 13（1）： 280[2019-10-03]. doi： 10.1186/s12974-016-0718-0.

[16] Wang J， Tian Y， Shao Y， et al. Comparison of spontaneous brain activity revealed by regional homogeneity in AQP4-IgG neuromyelitis optica-optic neuritis versus MOG-IgG optic neuritis patients： a resting-state functional MRI study [J/OL]. Neuropsychiatr Dis Treat， 2017， 13： 2669-2679 [2019-10-03]. doi： 10.2147/NDT.S145183.