治療急性髓系白血病/高危骨髓增生異常綜合征新藥：新型Hedgehog信號通路抑制劑glasdegib

邢燕 王春暉 呂遷洲

摘 要 glasdegib是一種新型Hedgehog信號通路抑制劑，由輝瑞制藥公司研發，于2018年11月21日經美國食品藥品監督管理局批準上市。glasdegib與低劑量的阿糖胞苷聯合化療，可改善急性髓系白血病或高危骨髓增生異常綜合征患者的生存期。glasdegib的安全性高，患者耐受性良好，常見不良反應包括貧血、出血、中性粒細胞減少伴發熱和血小板減少等。

關鍵詞 glasdegib Hedgehog 急性髓系白血病 骨髓增生異常綜合征

中圖分類號：R979.19 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）01-0065-05

A new drug for the treatment of acute myeloid leukemia/high risk myelodysplastic syndrome： novel Hedgehog signalling pathway inhibitor glasdegib

XING Yan 1，2*， WANG Chunhui1**， LYU Qianzhou1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. School of Pharmacy， Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China）

ABSTRACT Glasdegib is a novel small-molecule Hedgehog signalling pathway inhibitor developed by Pfizer Inc， which was approved by the U.S. Food and Drug Administration on November 21， 2018 for improving the overall survival of acute myeloid leukemia （AML） and myelodysplastic syndrome （MDS） in combination with low-dose cytarabine. Glasdegib has been clinically demonstrated to be safe and well-tolerated， its common adverse reactions include anemia， hemorrhage， febrile neutropenia and thrombocytopenia.

KEy WORDS glasdegib； Hedgehog； acute myeloid leukemia； myelodysplastic syndrome

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類由造血細胞發生遺傳學改變并衍生為高度異質性的血液系統惡性腫瘤，是成人急性白血病中最常見的類型，其主要特征是骨髓、胸腺及其他造血器官中的造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）惡性增殖失控及分化障礙[1]。AML病程進展十分迅速，相比于其他類型白血病，患者存活率較低（5年生存率為27.4%）且預后不佳。據美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute， NCI）統計[2]，近年來美國AML年發病率已達4.3/10萬，年死亡率約為2.8/10萬。AML中位發病年齡約70歲，其發病率和相關驅動基因突變率隨年齡增長而上升。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組源于HSC水平的異質性后天性克隆性疾病，以骨髓造血細胞異常增殖、發育分化障礙以及高風險性向AML轉化為主要特征，多見于60歲以上男性[3]。MDS的復雜發病機制如體細胞突變、表觀遺傳及骨髓微環境改變等，決定了患者臨床特征的異質性和差異化的臨床轉歸（骨髓衰竭和白血病轉化），一般治愈率低，患者預后差[4]。

Hedgehog信號通路在胚胎發育過程中起著重要作用，但成人體內該通路的異常激活則促進AML及MDS腫瘤干細胞的持續發展。臨床前研究表明，阻斷該通路可影響腫瘤干細胞的發育和存活，該通路是治療AML及MDS的關鍵靶點[5-6]。2018年11月21日，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）宣布批準輝瑞公司研發的Daurismo（glasdegib）上市，與低劑量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAC）聯合用于一線治療新確診的75歲及以上或因慢性健康問題和疾病無法使用高強度化療的AML患者。2017年，分別被美國及歐盟指定為AML的孤兒藥，同年10月，美國批準glasdegib用于治療MDS。不同于其他的Hedgehog靶向抑制劑如羅氏公司的Erivedge（vismodegib）或諾華公司的Odomzo（sonidegib）主要用于治療基底細胞癌，患者群體相對較小。glasdegib是全球首個獲FDA批準用于治療AML的Hedgehog信號通路的抑制劑，通過抑制Smoothened蛋白（Smo）受體進而阻斷Hedgehog信號通路。本文將對glasdegib的基本信息、作用機制、藥動學、藥物相互作用、特殊人群用藥、臨床試驗、安全性等方面進行概述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 藥物基本信息

2 作用機制

分泌型糖蛋白配體（Hedgehog，Hh）、跨膜蛋白受體（patched，PTCH）、跨膜蛋白Smo、核轉錄因子（glioma-associated oncogene homolog，Gli）蛋白和下游靶基因是Hedgehog信號通路的重要組成部分。Hedgehog基因可編碼Hh配體，并通過PTCH和Smo兩種受體介導信號傳遞。AML患者的Hedgehog信號系統通常處于異常活化狀態，并伴隨體內Gli1、Gli2、PTCH及Smo等分子表達上調[7-8]。受體PTCH與Hh配體結合后活化，并誘導Smo發生構象改變，從而觸發下游信號傳導，誘導Gli1、Gli2和Gli3以及靶基因的轉錄，完成整個信號的級聯反應[5，9]。glasdegib作為一種新型靶向Smo位點拮抗劑，選擇性地結合人體Smo（181-787氨基酸位點），進而抑制Hedgehog信號通路的傳導，安全性高、患者耐受性良好[10]。目前glasdegib治療AML的具體機制尚未明確，但臨床前研究[11-12]發現，glasdegib聯合LDAC不僅能抑制人源性AML小鼠模型腫瘤的增長，還能降低骨髓CD45+/CD33+原始細胞百分比，且抑制程度優于單獨使用其中一種藥物，glasdegib可能具有調節AML腫瘤干細胞自我更新及減緩其細胞周期進程的作用。

3 藥動學

5 特殊人群用藥

動物胚胎毒性試驗發現，在胚胎器官形成期間，給予動物模型100 mg/（kg·d）的glasdegib，當妊娠大鼠、家兔的給藥劑量分別達到50 mg/（kg·d）及5 mg/（kg·d）時，動物模型死亡數增加或活胎數減少，考慮glasdegib對胎兒具有潛在風險。懷孕期間不建議使用glasdegib，若必須使用則需要在治療前對具有生殖潛力的女性患者進行妊娠試驗。目前無glasdegib及其活性代謝產物出現于乳汁的報道，考慮到glasdegib可能對母乳喂養兒童造成嚴重的不良反應，因此建議哺乳期婦女至少停藥30 d后再行哺乳。glasdegib對兒童患者的療效及安全性尚未得到證實。在glasdegib聯合LDAC化療的受試者中，98%的患者≥65歲，60%的患者≥70歲，未觀察到≥65歲患者與年輕患者間有療效及安全性的臨床差異。

6 臨床試驗

NCT01546038（BRIGHT 1003）是一項評估glasdegib（PF-04449913）聯合AML及MDS的標準治療藥物療效及安全性的Ⅰb /Ⅱ期研究。Ⅰb期試驗[19]按照標準的3+3劑量遞增設計，將52例患者分為A、B、C三組，28 d為一周期、每日一次口服100 mg或200 mg glasdegib，并聯合LDAC（A組，n=23）、地西他濱（B組，n=7）、阿糖胞苷和柔紅霉素（C組，n=22），觀察劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）來確定不同方案中glasdegib的Ⅱ期推薦劑量。A組及B組均無DLT發生，C組觀察到1例（4級神經病變）。患者的完全緩解率（complete remission，CR）為31%，三組患者的中位持續時間分別為35、77和59.5 d。末次用藥后28 d內，三組各有7例（30.4%）、1例（14.3%）、1例（4.5%）患者死亡；隨訪期間，三組分別有14例（60.9%）、5例（71.4%）和9例（40.9%）患者死亡。A組常見治療相關性不良事件（adverse event，AE）為惡心（39.1%）、味覺障礙（26.1%）、腹瀉、肌痙攣、中性粒細胞減少和血小板減少（均為21.7%），多數程度輕微（1～2級AE）；B組常見AE為中性粒細胞減少（57.1%）、脫發、貧血、惡心和血小板減少（均為42.9%），2例患者發生3～4級非血液學AE（3級肺炎和3級消化不良）；C組常見AE為惡心（68.2%）、腹瀉（50.0%）、肌痙攣（45.5%）、粒缺伴發熱（36.4%）和味覺障礙（31.8%），2例患者出現3級發熱；共15名患者因治療相關性AE永久終止治療。本試驗得出結論：在未估計出glasdegib最小中毒劑量（minimum toxic dose，MTD）的情況下，根據其藥動學、藥效學的相關特性，選擇100 mg/d glasdegib作為Ⅱ期研究中不同化療方案的推薦劑量，且患者對glasdegib聯合標準化學療法的一般耐受性良好，需要進一步評估glasdegib基于AML或高危MDS患者的聯合化療。

Ⅱ期單臂試驗[20]有71名年齡≥55歲（n=61）或<55歲（n=10）的患者入組，包括66例AML患者和5例MDS患者。2例患者未接受治療，剩余69例患者中僅有6例（8.7%）完成治療，其他患者因臨床反應不佳或接受移植等原因終止治療。患者連續口服28 d glasdegib，并在d1～d7靜注100 mg/m2阿糖胞苷，d1～d3給予60 mg/m2柔紅霉素。若患者癥狀緩解則繼續接受鞏固治療，即在每一周期的d1、d3、d5，一日2次靜脈注射1 g/m2阿糖胞苷共2～4周期，同時予以≤6周期的glasdegib維持治療，觀察患者CR。雖然試驗最終未達成≥55歲患者CR>54%的主要目標，但患者的總應答率（overall response rate，ORR）為46.4%，在AML的治療報告范圍內（19%～76%）。患者ORR中位持續時間為94 d，≥55歲患者可達103 d，<55歲患者為50 d。100 mg glasdegib聯合LDAC/柔紅霉素實現了整個患者人群中位總生存期（median overall survival，mOS）達到14.9個月的目標，與以往報道的6.5～24.5個月的范圍相應，患者1年生存率為66.6%。試驗期間共上報了1 824例AE，最常見的3級以上AE有發熱、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、高血壓、肺炎和敗血癥等，其他AE如肌肉痙攣、味覺障礙和QT間期延長等多屬1～2級。研究者認為glasdegib聯合LDAC/柔紅霉素對AML或高危MDS有一定的療效，且安全性高，患者耐受性良好。

該研究第二階段[18]選取132名年齡≥55歲，新診斷且未經治療的AML和高危MDS患者，按細胞遺傳學風險分層，以2∶1的比例隨機分配到glasdegib/LDAC組（n=88）或LDAC單藥組（n=44），分別觀察兩組的總生存期（overall survival，OS）。連續口服glasdegib 28 d，每周期d1～d10給予患者LDAC（20 mg，sq，bid），直至病程進展或出現不可耐受的不良反應。聯合治療組的mOS為21.7個月，單藥組為20.1個月；兩組的CR分別為15/88（17%）和1/44（2.3%）；兩組6個月存活率分別為59.8%和38.2%，12個月存活率為39.5%和9.5%；相應的死亡率分別為68/88（77.3%）和41/44（93.2%）。常見的非血液學AE主要包括肺炎及疲勞，其中肺炎更多見于聯合治療組（16.7% vs 14.6%）。對于聯合治療或單藥治療的AML（n=116）患者，其mOS分別為8.3個月和4.3個月，而MDS（n=16）組為10.9個月和10.3個月。聯合治療相對于單藥治療而言，其死亡風險降低了49%（OS，8.8個月 vs 4.9個月），且客觀緩解率更高（26.9% vs 5.3%）。因此研究者認為glasdegib/ LDAC有良好的風險收益，能夠改善初診AML或高危MDS患者的OS，有望進一步應用于不適合強化化療的AML患者。

近年來，Ⅰ期臨床試驗[10，21-22]已證實glasdegib對晚期實體瘤和血液系統惡性腫瘤患者有臨床活性。正在開展的多項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗分別評估glasdegib聯合阿扎胞苷對骨髓原始細胞為20%～30%的AML、慢性粒細胞白血病和MDS[23]、移植物抗宿主疾病、膠質母細胞瘤的療效和安全性。Ⅲ期研究包括兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估glasdegib聯合阿扎胞苷對初診AML患者的療效和安全性[24]。

7 用藥注意事項與警示

目前觀察到glasdegib最嚴重的不良反應是胚胎毒性及Q-Tc間期延長。基于動物胚胎-胎兒毒性的研究發現，glasdegib很可能會導致胎兒嚴重的先天缺陷或死亡，因此建議醫護人員告知育齡婦女在服用glasdegib期間避免懷孕，該項不良反應已經以黑框警告的形式來警示患者。臨床試驗[18]在排除了基線Q-Tc間期>470 ms、有長Q-Tc綜合征病史或心血管疾病控制不佳的患者后，glasdegib/LDAC組和LDAC單藥治療組各發現一例治療相關性室顫或室性心動過速；兩組分別有9名和5名患者Q-Tc間期>480 ms和（或）比基線水平平均增加>60 ms；1例患者因Q-Tc間期延長而停藥；1例患者永久終止治療。醫護人員需密切關注患者的Q-Tc間期，若Q-Tc間期>480 ms，應立即停藥，一旦出現危及生命的心律失常癥狀，則永久終止治療。

8 結語

目前，臨床試驗已經證明基于Hedgehog信號通路開發的小分子靶向抑制劑glasdegib對新確診的AML及高危MDS患者確有療效。glasdegib安全性較高，患者耐受性良好，上市后能夠顯著改善AML或MDS患者的生存質量，但應密切關注治療過程中出現的安全性問題，預備相應的處理措施。此外，更多臨床試驗正在開展來進一步挖掘glasdegib對實體瘤或其他血液系統腫瘤的作用，有望將其更廣泛地應用于臨床。

參考文獻

[1] Medinger M， Passweg JR. Acute myeloid leukaemia genomics[J]. Br J Haematol， 2017， 179（4）： 530-542.

[2] National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts： Acute Myeloid Leukemia[EB/OL]. [2019-02-04]. https：//seer.cancer. gov/statfacts/html/amyl.html.

[3] Corey SJ， Minden MD， Barber DL， et al. Myelodysplastic syndromes： the complexity of stem-cell diseases[J]. Nat Rev Cancer， 2007， 7（2）： 118-129.

[4] 常春康， 許峰. 骨髓增生異常綜合征預后評分[J]. 天津醫藥， 2018， 46（8）： 804-807.

[5] Irvine DA， Copland M. Targeting hedgehog in hematologic malignancy[J]. Blood， 2012， 119（10）： 2196-2204.

[6] Laranjeira AB， Yang SX. Therapeutic target discovery and drug development in cancer stem cells for leukemia and lymphoma： from bench to the clinic[J]. Expert Opin Drug Discov， 2016， 11（11）： 1071-1080.

[7] Kobune M， Takimoto R， Murase K， et al. Drug resistance is dramatically restored by hedgehog inhibitors in CD34+ leukemic cells[J]. Cancer Sci， 2009， 100（5）： 948-955.

[8] Yang D， Cao F， Ye X， et al. Arsenic trioxide inhibits the Hedgehog pathway which is aberrantly activated in acute promyelocytic leukemia[J]. Acta Haematol， 2013， 130（4）： 260-267.

[9] Briscoe J， Therond PP. The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease[J]. Nat Rev Mol Cell Biol， 2013， 14（7）： 416-429.

[10] Martinelli G， Oehler VG， Papayannidis C， et al. Treatment with PF-04449913， an oral Smoothened antagonist， in patients with myeloid malignancies： a phase 1 safety and pharmacokinetics study[J]. Lancet Haematol， 2015， 2（8）： e339-e346.

[11] Sadarangani A， Pineda G， Lennon KM， et al. GLI2 inhibition abrogates human leukemia stem cell dormancy[J/OL]. J Transl Med， 2015， 13： 98. doi： 10.1186/s12967-015-0453-9.

[12] Fukushima N， Minami Y， Kakiuchi S， et al. Small-molecule Hedgehog inhibitor attenuates the leukemia-initiation potential of acute myeloid leukemia cells[J]. Cancer Sci， 2016， 107（10）： 1422-1429.

[13] Giri N， Lam LH， LaBadie RR， et al. Evaluation of the effect of new formulation， food， or a proton pump inhibitor on the relative bioavailability of the Smoothened inhibitor glasdegib（PF-04449913） in healthy volunteers[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2017， 80（6）： 1249-1260.

[14] Shaik MN， LaBadie RR， Rudin D， et al. Evaluation of the effect of food and ketoconazole on the pharmacokinetics of the Smoothened inhibitor PF-04449913 in healthy volunteers[J]. Cancer Chemother Pharmacol ， 2014， 74（2）： 411-418.

[15] Minami Y， Minami H， Miyamoto T， Yoshimoto G， et al. Phase I study of glasdegib （PF-04449913）， an oral Smoothened inhibitor， in Japanese patients with select hematologic malignancies[J]. Cancer Sci， 2017， 108（8）： 1628-1633.

[16] Shaik MN， Hee B， Wei H， et al. Evaluation of the effect of rifampin on the pharmacokinetics of the Smoothened inhibitor glasdegib in healthy volunteers[J]. Br J Clin Pharmacol， 2018， 84（6）： 1346-1353.

[17] Shaik N， Hee B， Wei H， et al. Evaluation of the effects of formulation， food， or a proton-pump inhibitor on the pharmacokinetics of glasdegib （PF-04449913） in healthy volunteers： a randomized phase I study[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2019， 83（3）： 463-472.

[18] Cortes JE， Heidel FH， Hellmann A， et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome[J]. Leukemia， 2019， 33（2）： 379-389.

[19] Savona MR， Pollyea DA， Stock W， et al. Phase Ib study of glasdegib， a Hedgehog pathway inhibitor， in combination with standard chemotherapy in patients with AML or high- risk MDS[J]. Clin Cancer Res， 2018， 24（10）： 2294-2303.

[20] Cortes JE， Douglas Smith B， Wang ES， et al. Glasdegib in combination with cytarabine and daunorubicin in patients with AML or high-risk MDS： phase 2 study results[J]. Am J Hematol， 2018， 93（11）： 1301-1310.

[21] Wagner AJ， Messersmith WA， Shaik MN， et al. A phase I study of PF-04449913， an oral hedgehog inhibitor， in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res， 2015， 21（5）： 1044-1051.

[22] Jamieson C， Cortes JE， Oehler V， et al. Phase 1 doseescalation study of PF-04449913， an oral hedgehog （Hh） inhibitor， in patients with select hematologic malignancies[J]. Blood， 2011， 118（21）： 424. doi： 10.1182/blood.V118.21.424.424.

[23] Borate U， Smith BD， Gore S， et al. Phase 1b study of glasdegib （PF-04449913） in combination with azacitidine in patients with higher risk myelodysplastic syndrome， oligoblastic acute myeloid leukemia， or chronic myelomonocytic leukemia[J]. Haematologica， 2016， 101（S1）： 73-74.

[24] Cortes JE， Dombret H， Merchant AA， et al. Phase 3， randomized， placebo-controlled trials evaluating glasdegib in combination with intensive or nonintensive chemotherapy in patients with untreated acute myeloid leukemia[J/OL]. J Clin Oncol， 2018， 36（15 Suppl）： TPS7073-TPS7073. doi： 10.1200/ JCO.2018.36.15_suppl.TPS7073.