臨床藥師參與1例侵襲性肺曲霉病的治療實踐

肖勇泰 袁欣 羅載榮

摘 要 1例57歲女性患者，因侵襲性肺曲霉病使用伏立康唑靜脈注射治療后出現中性粒細胞持續下降，停用伏立康唑，換用伊曲康唑膠囊治療后病情一度得到控制，肺部病灶吸收減少。但治療近8個月后病情再次惡化。患者因家庭原因無法長期堅持靜脈用藥，臨床藥師查閱文獻后，認為兩性霉素B霧化吸入局部濃度高，療效好，安全性高，建議治療方案調整為伊曲康唑膠囊聯合兩性霉素B霧化吸入，臨床醫生采納。患者治療2月余后復查胸部CT示病灶較前明顯吸收，3個月后停止抗真菌治療，隨訪半年，未再復發。

關鍵詞 臨床藥師 侵襲性肺曲霉病 兩性霉素B 霧化吸入

中圖分類號：R519.8； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）01-0056-02

Participation of clinical pharmacist in the treatment of a case of invasive pulmonary aspergillosis

XIAO Yongtai1， YUAN Xin2， LUO Zairong3

（1. Department of Pharmacy， Yuedong Hospital， the Third Hospital affiliated of Sun Yat-sen University， Guangdong Meizhou 514700， China； 2. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Jingmen City， Hubei Jingmen 448000， China； 3. Department of Pharmacy， Tongjiang Hospital of Shunde City， Guangdong Shunde 528300， China）

ABSTRACT Neutrophils in a 57-year-old female patient were continuously declined after intravenous injection of voriconazole for invasive pulmonary aspergillosis. The condition was once controlled and lung inflammation lesions were reduced when itraconazole capsule was used instead of voriconazole. However， the condition deteriorated again after nearly 8 months of treatment. Because of family reasons， the patient can not adhere to intravenous medication for a long time. By consulting the literature， the pharmacist recommended that the treatment regimen would switch to itraconazole capsules combined with amphotericin B aerosol inhalation because amphotericin B has a high local concentration， good curative effect and high safety when is aerosol inhalation and the clinician adopted his recommendation. A review of chest CT showed that the inflammatory lesions were more significantly absorbed than before after the treatment was lasted for more than 2 months. Antifungal therapy was stopped after 3 months and recurrence was not found during a half year follow-up.

KEy WORDS clinical pharmacist； invasive pulmonary aspergillosis； amphotericin B； nebulization

侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是好發于免疫抑制人群的一種感染性疾病，近年來，隨著糖皮質激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物的應用，IPA的發病率有上升趨勢。目前治療IPA的主要藥物分為3類：三唑類（如伏立康唑、艾沙康唑、伊曲康唑等）；多烯類（如兩性霉素B等）；棘白菌素類（如卡泊芬凈、米卡芬凈等）。因這些抗真菌藥物存在不同程度的可及性差、價格昂貴、使用不方便、不良反應多等問題，給臨床選擇治療藥物帶來困難。筆者就1例伊曲康唑聯合兩性霉菌素B霧化吸入治療IPA的病例進行分析討論。

1 病例介紹

患者，女，57歲，有糖尿病史8年。2017年9月因反復咳嗽、咳痰，伴氣促在外院就診，查真菌1-3-β-D葡聚糖試驗137.4 pg/ml；胸部CT示左下肺前內基底段病灶，考慮感染性病灶，右上肺后葉基底段病灶，考慮炎性肉芽腫可能；支氣管鏡病理活檢：左下肺前基底段肺組織活檢可見較多菌絲及孢子，菌絲細長，有分隔；過碘酸雪夫（PSA）染色陽性，組織改變成肺曲霉菌病。患者存在咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀、G試驗陽性、肺組織活檢可見曲霉，確診為IPA。為進一步診治，于2017年9月26日入住中山大學孫逸仙紀念醫院，給予伏立康唑200 mg/次，2次/d靜脈注射（第1個24 h予300 mg/次，2次/d）抗真菌治療和控制血糖，患者呼吸道癥狀逐漸好轉。治療12 d后患者中性粒細胞持續下降，考慮是伏立康唑引起的不良反應，調整為伊曲康唑膠囊200 mg/次，2次/d口服，帶藥出院。2017年11月27日復查CT示肺部病灶吸收減少，繼續予伊曲康唑膠囊口服抗真菌治療。2018年5月18日，患者再次因咳嗽、咳痰入院。入院檢查：白細胞計數（WBC）5.07×109/L，中性粒細胞百分比（N%）66.3 %；谷丙轉氨酶（ALT）19 U/L，谷草轉氨酶（AST）23 U/L；胸部CT示：對比2017年11月27日CT，左肺下葉前內基底段病灶較前增大，右肺中葉內側段、左肺上葉下舌段及雙肺下葉病灶符合真菌感染，病灶較前增多。入院診斷：IPA、2型糖尿病。

2 治療過程

入院后考慮曲霉感染未控制，繼續給予伊曲康唑膠囊200 mg/次，2次/d口服抗真菌治療，并嚴格控制血糖。入院第7天患者癥狀、征體仍未明顯好轉。邀請臨床藥師會診，臨床藥師查閱文獻后，建議加用兩性霉素B 5 mg+注射用水2 ml，2次/d霧化吸入。調整治療方案3 d后，患者癥狀、體征逐漸好轉并于2018年6月1日出院。出院后繼續使用伊曲康唑膠囊聯合兩性霉素B霧化吸入治療，2018年8月25日復查胸部CT，示病灶較前明顯吸收。患者于2018年9月20日停止抗真菌治療，隨訪至2018年12月，未再復發。

3 分析與討論

3.1 IPA治療方案的制定

2016年美國感染學會曲霉病診斷處理實踐指南[1]推薦伏立康唑為治療IPA的首選藥物；二線治療藥物有兩性霉素B脂質體、艾沙康唑；三線治療藥物有兩性霉素B脂質復合體、卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑、伊曲康唑。該患者伏立康唑不耐受，在二、三線治療藥物中，艾沙康唑未在中國上市，其他藥物中除泊沙康唑、伊曲康唑外，均不能口服。該患者依從性差，因家庭原因無法長期堅持靜脈用藥，故給予口服伊曲康唑膠囊治療，治療近8個月后，病灶仍未見明顯好轉。對于難治性或進展性肺曲霉病，可在原方案中增加其他抗真菌藥，或聯合使用與初始方案不同類別的抗真菌藥[1]。臨床藥師通過查閱文獻，提出伊曲康唑口服聯合兩性霉素B霧化吸入可能是最適合該患者的治療方案。

兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，抗真菌譜廣，活性強，對新型隱球菌、念珠菌屬、曲霉菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬等大多數深部真菌都有很強的抗真菌作用。其作用機制是通過與敏感真菌細胞膜上的固醇相結合，損傷細胞膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細胞的正常代謝從而抑制其生長。因靜脈應用兩性霉素B不良反應明顯，限制了其在臨床的廣泛應用。大量研究證明，兩性霉素B具有良好的霧化吸入可操作性，不良反應少，與靜脈用藥相比優勢明顯，在保持肺組織高藥物濃度的前提下藥物較少入血，極大地降低了腎毒性。

影響霧化效能的主要因素是有效霧化顆粒的直徑和單位時間的釋霧量。霧化吸入有效的藥物微粒直徑應在0.5～10 μm，且分布均勻，其中粒徑5～10 μm的霧粒主要沉積于口咽部，粒徑3～5 μm的霧粒主要沉積于肺部，粒徑<3 μm的霧粒50%～60%沉積于肺泡。目前國內外常用的霧化器所產生的兩性霉素B藥物微粒中位直徑在1.31～3.7 μm之間[2]。有研究表明，霧化吸入兩性霉素B后能夠迅速轉移到肺組織和巨噬細胞中，并能在肺部長時間保持高濃度[3]。

兩性霉素B局部給藥用法用量推薦為：氣溶吸入時成人5～10 mg/次，用注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液應用；超聲霧化吸入時兩性霉素B濃度為0.01%～0.02%，2～3次/d，5～10 ml/次。該患者采用氣溶吸入方式給藥，故給予兩性霉素B 5 mg+注射用水2 ml，2次/d。

3.2 藥學監護

霧化吸入兩性霉素B常見的不良反應為咳嗽、味覺障礙及惡心，大部分不良反應較輕微，不影響繼續治療并且可逆[4]。有研究顯示，霧化吸入兩性霉素B的不良反應與劑量有關，當劑量達到30 mg/d時，不良反應明顯增加。所以給藥時初始劑量不宜過大，劑量應由小到大，速度由慢到快，使患者逐步適應[5]。此外，患者是否掌握霧化吸入方法也是影響療效和不良反應的關鍵，臨床藥師應指導患者正確使用霧化器，告知患者吸入前應清潔口腔；吸入時深吸氣，使藥液充分達到支氣管和肺內；吸入后可通過漱口或刷牙清潔口腔，防止藥物在咽部和口腔聚集。治療期間臨床藥師密切觀察，患者未訴有不能耐受的不良反應。

4 結語

在該病例中，醫師在治療IPA時面臨藥物選擇困難，臨床藥師利用藥學知識，通過檢索文獻，了解國內外兩性霉素B霧化吸入的研究情況，為臨床治療提供有力的證據支持。在臨床實踐中，經常會遇到疑難病例或治療矛盾，臨床藥師遇到藥物治療問題時要主動參與藥物治療方案的制定，通過檢索文獻，提供科學依據，協助醫師制定藥物治療及監護計劃，在醫療團隊中發揮作用。

參考文獻

[1] Patterson TF， Thompson GR， Denning DW， et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis： 2016 update by the infectious diseases society of America[J]. Clin Infect Dis， 2016， 63（4）： 433-442.

[2] 盧鑫， 孫文逵， 施毅. 抗真菌藥物霧化吸入研究進展[J].中國感染與化療， 2012， 12（1）： 67-70.

[3] Mihara T， Kakeya H， Izumikawa K， et al. Efficacy of aerosolized liposomal amphotericin B against murine invasive pulmonary mucormycosis[J]. J Infect Chemother， 2014， 20（2）： 104-108.

[4] 盧鑫， 孫文逵， 高偉， 等. 霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析[J]. 中國呼吸與危重監護， 2012， 11（1）： 28-36.

[5] 楊玉亞， 葉曉芬， 蔡映云. 兩性霉素B靜脈和霧化聯合給藥治療肺曲霉病1例報告[J]. 上海醫藥， 2014， 35（7）： 25-28.