兩種含G—CSF預激的化療方案治療復發難治性急性髓系白血病的療效比較

曹翊雄+李君君+文鋒+羅澤宇

[摘要] 目的 比較改良FLAG與CAG兩種含G-CSF預激的化療方案對復發難治性急性髓系白血?。ˋML）的療效及安全性。 方法 回顧分析56例復發難治性AML患者的臨床資料，按化療方案將患者分為改良FLAG組（25例）和CAG組（31例），比較兩組的療效及不良反應。 結果 改良FLAG組完全緩解（CR）16例（64.0%），部分緩解（PR）2例（8.0%），總有效率（OR）為72.0%（18/25），CAG組CR 16例（51.6%），PR 3例（9.7%），OR為61.3%（19/31），兩組總有效率比較無統計學差異（P>0.05）。但難治組中改良FLAG方案的CR及OR率均較CAG組高（P<0.05），CR分別為64.7%（11/17）與23.5%（4/17），OR分別為70.6%（12/17）與41.2%（7/17）。兩組患者的主要不良反應為骨髓抑制、感染，兩組在并發感染、出血、肝臟及心臟毒性等不良反應發生率方面無統計學差異。 結論 改良FLAG方案和CAG方案療效相近，不良反應可耐受，均為復發難治性AML的有效治療方案。但改良FLAG方案對難治性AML患者療效優于CAG方案。

[關鍵詞] 急性髓系白血病；復發；難治；粒細胞集落刺激因子；預激

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）35-0021-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of modified FLAG and CAG-containing G-CSF regimens in the treatment of recurrent refractory acute myeloid leukemia（AML）. Methods The clinical data of 56 patients with recurrent refractory AML were retrospectively analyzed and the patients were divided into modified FLAG group（n=25） and CAG group（n=31） according to the chemotherapy regimen. The curative effect and adverse reactions between the two groups were compared. Results There were 16 cases of complete remission（CR， 64.0%）， 2 cases of partial response（PR， 8.0%） in the modified FLAG group， with total effective rate（OR） of 72.0%（18/25）. There were 16 cases of CR（51.6%） and 3 cases of PR（9.7%） in the CAG group， with OR of 61.3%（19/31）. There was no significant difference in the total effective rate between the two groups（P>0.05）. But the CR rate of 64.7%（11/17） and OR rate of 70.6%（12/17） of the modified FLAG regimen in refractory group were higher than those in CAG group[23.5%（4/17） and 41.2%（7/17）， P<0.05]. The major adverse reactions in both groups were myelosuppression and infection. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as infection， hemorrhage， liver and cardiotoxicity between the two groups. Conclusion The modified FLAG regimen and CAG regimen are similar in efficacy and tolerable adverse reactions， and both are effective regimens for relapsed AML. However， the effect of modified FLAG regimen on refractory AML patients is better than that of CAG regimen.

[Key words] Acute myeloid leukemia； Recurrence； Refractory； Granulocyte colony-stimulating factor； Pre-excitation

復發難治性AML治療效果欠佳，是白血病治療的難題?；熑匀皇菑桶l難治性AML的主要治療手段，但目前國際上尚無復發難治性AML首選的化療方案。近年來含粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的預激方案的應用給復發難治性AML的治療提供新的方法，取得相對較好的療效，其中FLAG方案（氟達拉濱+中大劑量阿糖胞苷+G-CSF）與CAG（阿柔比星+阿糖胞苷+G-CSF）方案是比較常用的預激方案。FLAG方案療效較好，但骨髓抑制重，副作用較大，并發癥較多，治療相關死亡率較高[1]，考慮與FLAG方案中阿糖胞苷劑量較大相關。本文對FLAG方案進行改良，將方案中阿糖胞苷的劑量由2 g/（m2·d）減量為1 g/（m2·d），從而形成新的改良FLAG方案，并與CAG方案在療效及不良反應方面進行比較。endprint

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年7月～2016年6月期間我院收治的56例成年復發難治性急性髓系白血?。ˋML）患者。所有患者均符合2017版《復發難治性急性髓系白血病中國診療指南》的復發性或難治性AML的診斷標準[2]。

根據化療方案，將56例患者分為改良FLAG組和CAG組。兩組病例的一般資料見表1。改良FLAG組共25例患者，CAG組共31例患者。兩組患者在年齡、FAB分型、難治/復發比例等方面以及在化療前白細胞數、骨髓幼稚細胞比例、血小板計數、血紅蛋白計數均無統計學差異（P>0.05）（表1）。

1.2 治療方案

1.2.1 改良FLAG方案 氟達拉濱（Flud） 30 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷（Ara-c） 1 g/（m2·d），氟達拉濱滴完4 h后靜脈滴注，第1～5天；G-CSF 200 μg/（m2·d），皮下注射，第0～5天。

1.2.2 CAG方案 阿糖胞苷（Ara-c）10～15 mg/（m2·d），每12小時1次，皮下注射，第1～14天；阿克拉霉素（Acla）20 mg/d，第1～4天或10 mg/d，第1～8天，靜脈滴注；G-CSF 200 μg/（m2·d），皮下注射，第0～14天。

1.3 對癥支持治療

化療期間病房常規進行紫外線消毒，每天2次。所有患者予以生理鹽水與碳酸氫鈉交替漱口預防口腔感染、高錳酸鉀坐浴預防肛周感染，化療同時予水化、堿化、抑尿酸、護肝、止嘔等對癥支持治療?；熀竺?～3天監測患者血常規，每周查肝腎功能、電解質?；熀蠊撬枰种破诋斞“宓陀?0×109/L予以輸注血小板，血紅蛋白低于60 g/L時輸注紅細胞，白細胞<2×109/L時使用G-CSF。如患者出現發熱、咳嗽、腹瀉等感染癥狀時，予以行病原學檢查，給予廣譜抗生素治療。如檢出真菌或使用廣譜抗生素大于96 h仍發熱則同時予以抗真菌治療。

1.4 療效標準

療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR），總有效率（OR）為CR和PR總合。療效標準參照文獻[3]：CR：①骨髓中原始粒細胞≤5%，紅細胞及巨核細胞系正常；②臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常；③外周血中無白血病細胞，中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女及兒童）。PR：①骨髓中原始粒細胞>5%而≤20%；②臨床或血象中有一項未達到完全緩解標準。NR：①骨髓中原始粒細胞>20%；②骨髓外白血病細胞浸潤。不良反應參照WHO化療藥物不良反應標準分級，分為0～4級。早期死亡為化療后4周內死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行數據統計與分析，計數資料采用χ2檢驗（樣本<40時用Fishers確切概率法）；計量資料采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

臨床療效按總療效、復發組療效、難治組療效分別統計。改良FLAG組與CAG組在總療效及復發組療效方面無論是CR還是OR比較均無統計學差異（P>0.05）。但對于難治組患者，改良FLAG組與CAG組患者的CR及OR比較均有統計學差異（P<0.05），改良FLAG方案療效優于CAG方案（表2）。

2.2 不良反應

2.2.1 血液學不良反應 骨髓抑制為主要血液學不良反應，兩組患者4度骨髓抑制的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。改良FLAG組與CAG組患者的粒缺（中性粒細胞<0.5×109/L）持續中位時間和血小板減少（血小板<20×109/L）持續中位時間差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者出血發生率差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。不良反應多為皮膚黏膜出血，兩組均無咯血、嘔血等重度出血。

2.2.2 感染 肺部感染、敗血癥為兩組患者化療后骨髓抑制期的主要感染并發癥。另改良FLAG組有2例腸道感染，1例肝膿腫，1例肛周膿腫；CAG組有1例結核感染，1例肛周膿腫，兩組患者感染發生率差異無統計學意義（P>0.05）。僅改良FLAG組有1例患者因嚴重骨髓抑制、感染性休克出現早期死亡。

2.2.3 其他不良反應 化療期間改良FLAG組有5例、CAG組有4例出現肝功能損害，為膽紅素或轉氨酶輕至中度升高，在護肝治療后均恢復正常。兩組各有3例患者出現心臟毒性，表現為胸悶、心悸、心電圖ST段下移、陣發性室上性心動過速、陣發性房顫，予以吸氧、護心，維拉帕米、胺碘酮等糾正心律失常等治療后好轉。兩組患者嘔吐、心臟毒性、肝毒性發生率差異無統計學差異（P>0.05）（表3）。

3 討論

化療是急性白血病最基本的治療手段，近年來，隨著化療方案的更新、優化，初治AML的化療效果顯著，緩解率高，但復發難治性AML的治療是困擾臨床醫師的難題。異基因造血干細胞移植是治療復發難治性AML的主要方法，在此之前的再誘導緩解化療是決定患者能否移植及能否取得好的移植效果的重要基礎。然而，迄今為止，復發難治性AML尚無理想的化療方案。近年來，含有粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的預激化療方案給復發難治性AML患者的治療提供新的方法，取得較好的療效。G-CSF通過促使G0期白血病細胞進入增殖周期，使S期細胞數量增加，增加周期特異性化療藥物如阿糖胞苷的細胞毒性作用，提高化療藥物的抗白血病效果。而G-CSF受體高表達于AML的幼稚細胞內，在化療方案中加入G-CSF，可增強化療藥物對AML的殺傷作用；另外，G-CSF還可以通過刺激中性粒細胞的生長恢復，縮短化療后粒細胞缺乏時間，減少感染等并發癥。目前臨床上用于治療難治復發性AML的主要預激治療方案有CAG、FLAG、CLAG、HAG方案等[2]。endprint

最早應用于復發難治性AML的預激方案是CAG方案，此方案由小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素及G-CSF組成。阿糖胞苷是作用于細胞周期S期的特異性藥物，其療效依賴于細胞內活性成分Ara-CTP的濃度，體外藥物實驗證明，G-CSF能有效增強Ara-c對白血病細胞的誘導凋亡及分化作用[4]。阿克拉霉素是蒽環類制劑，在低濃度時對白血病細胞具有誘導分化作用[5]。阿克拉霉素是細胞周期非特異性藥物，而阿糖胞苷是細胞周期特異性藥物，因此小劑量聯合應用可增加療效。1995年，日本學者Yamada K等[6]應用CAG方案治療難治復發性AML，療效顯著，CR率高達83%。此后CAG方案被廣泛應用于難治復發性AML及老年AML患者，多項研究表明，其療效優于常規化療及大劑量化療，緩解率達50%左右，且病人不良反應較少，耐受性好[7]。研究進一步證明：使用CAG預激方案治療后的患者無病生存期顯著長于未使用CAG方案的對照組[8]。但CAG方案對部分白細胞高、骨髓增生活躍的復發難治性AML療效欠佳。本研究CAG組31例復發難治性AML患者中，CR率51.6%，總有效率61.3%，療效與國內外報道的CAG方案相當。

氟達拉濱是第二代嘌呤核苷類似物，通過抑制白血病細胞的核酸和蛋白質合成，從而抑制白血病細胞的生長；氟達拉濱能夠增加Ara-CTP的集聚，因此與阿糖胞苷具有協同抗腫瘤作用；而G-CSF通過動員G0期細胞進入S期，增強白血病細胞對氟達拉濱和阿糖胞苷的敏感性。因此，由氟達拉濱、阿糖胞苷、G-CSF三藥聯合組成的FLAG方案在復發難治性AML的治療中療效顯著。研究表明[9-12]：FLAG方案治療復發難治性急性髓系白血病的緩解率可達到50%～80%。但是傳統的FLAG方案骨髓抑制較重，使用該方案后并發嚴重感染的概率升高，甚至導致患者死亡。Lee SR等[13]使用FLAG方案治療的61例復發難治性AML患者CR率達47.5%，但是其骨髓抑制重，部分患者合并重癥感染，治療相關死亡（TRM）率達到11.4%。如何在保證FLAG方案顯著療效的前提下減少其不良反應，FLAG的嚴重不良反應主要源于其大劑量阿糖胞苷的使用。然而，對于大劑量阿糖胞苷治療復發難治性AML的療效也存在爭議，有研究顯示，相對于其嚴重的毒副作用，大劑量阿糖胞苷并不能顯著增加療效[14]。因此有學者將FLAG方案中的大劑量阿糖胞苷[Ara-c 2 g/（m2·d）]改為中劑量阿糖胞苷[Ara-c 1 g/（m2·d）]，組成改良FLAG方案。國內一項多中心試驗對改良FLAG方案進行有益探索[15]，研究者將傳統FLAG方案[Ara-c 2 g/（m2·d）]與改良FLAG方案[Ara-c 1 g/（m2·d）]進行比較，發現改良FLAG方案的CR率為47.62%，傳統FLAG方案的CR率為50%，TRM率分別為3.57%和10.34%，改良FLAG方案與傳統FLAG方案療效相當，但不良反應較傳統FLAG方案減少。本研究應用改良FLAG方案治療25例復發難治性AML患者，CR為64.0%，TRM為4.0%，療效與國內外報道的傳統FLAG方案相當。但嚴重不良反應發生率明顯降低，進一步證實改良FLAG方案在減少嚴重不良反應的同時也保留傳統FLAG方案的顯著臨床療效。

基于以往的研究顯示改良FLAG方案和CAG方案對復發難治性AML均切實有效，且都為含G-CSF的預激方案，我們對兩者的療效與不良反應進行對比研究。研究表明，對于復發難治性AML，改良FLAG方案與CAG方案療效相當。但是對于難治組患者，改良FLAG組CR率達64.7%，總有效率70.6%；而CAG組CR率僅為23.5%，總有效率41.2%，改良FLAG組療效優于CAG組，為臨床上難治復發性AML患者在化療方案的選擇上提供了依據。

在不良反應方面，兩組患者4度骨髓抑制發生率均比較高，但在強力抗感染和積極支持治療下，大部分患者均能安全度過骨髓抑制期，僅改良FLAG組1例患者因感染性休克出現早期死亡。兩組患者的感染發生率和出血發生率無明顯差異，同時兩組患者均未出現心臟、肝臟等方面的嚴重不良反應，耐受性良好。

通過上述的臨床研究證明，改良FLAG方案和CAG方案在治療復發難治性AML均有較好的療效，兩組的不良反應均較小，患者耐受性良好。但對于難治性AML患者，改良FLAG方案較CAG方案療效更佳。當然，本研究病例數較少，應進一步擴大病例進行深入研究，為復發難治性AML的治療進行有益探索。

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（收稿日期：2017-10-25）endprint