脫髓鞘性視神經炎治療

肖以欽 馬懿辰 陸肇曾

摘 要 視神經炎是神經眼科的常見疾病之一，其可能與中樞神經系統脫髓鞘疾病有關，主要臨床表現為視功能損害以及相關的一系列神經病變。脫髓鞘性視神經炎包括特發性脫髓鞘性視神經炎即多發性硬化相關性視神經炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MS-ON）、視神經脊髓炎相關性視神經炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMOON）和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎3型。本文就MS-ON和NMO-ON急性期和緩解期的治療作一概要介紹。

關鍵詞 視神經炎 脫髓鞘性視神經炎 多發性硬化相關性視神經炎 視神經脊髓炎相關性視神經炎

中圖分類號：R774.61 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）01-0006-04

Treatment of demyelinating optic neuritis

XIAO Yiqin， MA Yichen， LU Zhaozeng*

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Optic neuritis is one of the common afferent diseases in neurophthalmology and may be related to the demyelination of central nervous system. It is mainly manifested as the impairment of visual function and a series of related neuropathy including idiopathic demyelinating optic neuritis， and also known as multiple sclerosis-related optic neuritis （MSON）， neuromyelitis optica-related optic neuritis （NMO-ON） and other central nervous system demyelinating diseases-related optic neuritis. This article overviews the treatment of MS-ON and NMO-ON in acute and remission stage.

KEy WORDS optic neuritis； demyelinating optic neuritis； multiple sclerosis-related optic neuritis； neuromyelitis opticarelated optic neuritis

視神經炎是神經眼科的常見疾病之一，其多發于中、青年人群，起病迅速，常在數日內導致患者視力急劇下降至僅有光感甚至全盲，同時伴有眼球轉動痛或眶周痛、色覺障礙和視野缺損。對視神經炎，目前公認的診斷標準是美國視神經炎研究組在“視神經炎治療試驗”（Optic Neuritis Treatment Trial， ONTT）中提出的視神經炎診斷標準[1]：①伴或不伴眼痛的急性視力下降；②神經纖維束損害相關的視野異常；③存在相對性傳入性瞳孔障礙和（或）視覺誘發電位異常；④無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和浸潤性視神經病的臨床和實驗室證據；⑤沒有會致急性視力下降的視網膜疾病和其他眼部、神經系統疾病的臨床和實驗室證據。

視神經炎的發病原因比較復雜，具體發病機制迄今還不十分清楚，一般認為與患者的遺傳基因、病毒感染、免疫功能紊亂和系統性疾病相關，很可能系由某種前驅因素如上呼吸道或消化道病毒感染、精神打擊、預防接種等引起的自身免疫反應所產生的自身抗體攻擊視神經髓鞘、致使髓鞘脫失而起病。由于完整的髓鞘是保證視神經電信號快速跳躍式傳導的基礎，故髓鞘的脫失會使視神經電信號傳導速率明顯減慢，進而導致視覺障礙。視神經炎可能與中樞神經系統脫髓鞘疾病如多發性硬化、視神經脊髓炎（neuromyelitis optica， NMO）等有關，主要臨床表現為視功能損害以及相關的一系列神經病變。我國《視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）》（以下簡稱為“2014年共識”）[2]將這類視神經炎歸類為特發性視神經炎，包括特發性脫髓鞘性視神經炎（idiopathic demyelinating optic neuritis， IDON）、NMO相關性視神經炎（NMO-related optic neuritis， NMO-ON）和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎3型，其中IDON亦即多發性硬化相關性視神經炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MS-ON）。本文概要介紹常見脫髓鞘性視神經炎MS-ON和NMO-ON的治療及其研究進展。

對MS-ON和NMO-ON的治療可主要分為急性期和緩解期治療2個階段，目的分別是防止急性期的進展、惡化和緩解期的疾病復發，以減輕患者的病殘程度或防止、延緩病殘的發生。

1 急性期的治療

1.1 糖皮質激素

我國2014年共識指出，糖皮質激素是非感染性視神經炎急性期治療的首選用藥。目前國內常用的糖皮質激素有潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松和氫化可的松等，給藥途徑包括經靜脈滴注和口服，不推薦以球后或球周注射方式用藥。我國2014年共識主要采納了ONTT的研究結論[3]，即：與口服潑尼松治療相比，經靜脈給予甲潑尼龍治療患者的視力恢復速率明顯更快（尤其是在發病后的2周內），且2年內的疾病復發率明顯更低（降低近1倍）。但無論是使用藥物還是安慰劑治療，它們對視神經炎的最終預后均無影響。

2.1.2 特立氟胺

特立氟胺（來氟米特的活性代謝物）是一種新型多發性硬化治療藥物，為口服制劑。特立氟胺能可逆性地抑制二氫乳清酸脫氫酶，抑制嘧啶的從頭合成，從而阻斷DNA復制，減少T、B淋巴細胞的異常活化和增殖。不過，由于正常的分裂緩慢的細胞可從補救途徑獲得外源性嘧啶，所以特立氟胺不會影響此類細胞的DNA復制及其功能。一項研究顯示，特立氟胺（7或14 mg/d）治療能減少多發性硬化患者的疾病復發，延緩其腦部病變進展，改善臨床預后[12]。特立氟胺用藥便捷、安全性良好，但用于治療MS-ON還需得到更多臨床試驗數據的支持。

2.1.3 其他藥物

米托蒽醌、那他珠單抗等也有用作DMT藥物的研究報告。

2.2 NMO-ON緩解期的治療

DMT藥物治療MS-ON有效，但治療NMOSD卻無效甚至會加重患者的病情[13]。NMO-ON緩解期治療的一線用藥包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等，二線用藥有環磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。

2.2.1 一線用藥

2.2.1.1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤治療能減少NMOSD患者的疾病復發并延緩其神經功能損害進展[14]，推薦用法為2 ～ 3 mg/（kg·d）單用或再聯用口服潑尼松0.75 mg/（kg·d），其中聯用時通常應在治療顯效后將潑尼松劑量逐漸減量至小劑量、然后以小劑量潑尼松進行長期維持治療。硫唑嘌呤治療可導致白細胞降低、肝功能損害以及惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，故患者需定期接受血常規和肝功能檢查。有條件的醫院還可在采用硫唑嘌呤治療前先檢測患者的硫代嘌呤甲基轉移酶活性或相關基因，以避免治療后發生嚴重的不良反應。

2.2.1.2 嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯治療能減少NMOSD患者的疾病復發并延緩其神經功能損害進展[14]，推薦用法為1 ～ 1.5 g/d口服。嗎替麥考酚酯治療起效較硫唑嘌呤快，白細胞減少和肝功能損害等不良反應也較硫唑嘌呤少，不良反應主要為胃腸道癥狀和感染率增高。

2.2.1.3 利妥昔單抗

利妥昔單抗是特異性的抗CD20單克隆抗體，臨床試驗顯示能減少NMOSD患者的疾病復發并延緩其神經功能損害進展，療效顯著[15]。利妥昔單抗價格昂貴，適用于經濟條件好且不能耐受硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療的NMOSD患者治療。

利妥昔單抗治療NMOSD的劑量方案現主要有2種，即每周1次經靜脈滴注375 mg/m2共連用4周或每3周1次經靜脈滴注1 000 mg。一項國內研究顯示，采用中等或小劑量利妥昔單抗預防NMOSD復發仍有效，且不良反應少，花費也較低[16]，具體用法為每6 ～ 12個月1次經靜脈滴注500 mg或每6 ～ 12個月前4周每周1次經靜脈滴注100 mg。

2.2.2 二線用藥

預防NMO-ON復發的二線用藥包括環磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、他克莫司和環孢素等。由于療效和不良反應等因素，這些藥物的臨床應用已漸減少。但對合并干燥綜合征等自身抗體（抗干燥綜合征A抗體、抗干燥綜合征B抗體等）陽性的NMO-ON患者，目前臨床上仍常選用環磷酰胺治療，用法是每月1次經靜脈滴注0.8 g（首次治療時可分2次滴注，以減少不良反應），總治療劑量為8 ～ 10 g。環磷酰胺治療的最常見不良反應有惡心、嘔吐、白細胞減少和脫發等，需對癥處理。

3 髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗體介導的視神經炎的治療

近幾年發現，有些血清AQP4-Ab陰性的NMOSD患者其血清MOG抗體陽性。復旦大學附屬華山醫院神經內科全超團隊的研究顯示，這類患者的病理學改變與一般NMOSD患者明顯不同，具有髓鞘大量脫失、軸索相對保留和星形膠質細胞保存較好的特點[17]。MOG抗體介導的視神經炎有可能成為特發性視神經炎的一種新的亞型。MOG抗體介導的視神經炎的臨床表現與NMOON非常相似，患者視力均嚴重下降，且出現的中樞神經系統脫髓鞘病變也相似。不過，MOG抗體介導的視神經炎亦有自己的特點，包括多發于兒童人群、對糖皮質激素治療反應好、多數患者的視力預后好、存在糖皮質激素依賴性和疾病易復發等。關于MOG抗體介導的視神經炎治療現還沒有大樣本量的循證醫學研究數據，鑒于其臨床表現與NMO-ON相似，建議按NMO-ON治療方案治療：急性期采用大劑量糖皮質激素沖擊治療，可輔以血漿置換和IVIG治療；緩解期采用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療，以預防疾病復發。

4 結語

由于MS-ON和NMO-ON、MOG抗體介導的視神經炎的治療方案有所差異，故準確診斷和鑒別病型是保證治療有效的前提。大劑量糖皮質激素、IVIG和血漿置換等均是MS-ON、NMO-ON和MOG抗體介導的視神經炎急性期的有效治療藥物（方法），但用法并不完全相同。至于緩解期，DMT藥物已常規用于存在顱內病灶的MS-ON患者治療，而采用免疫抑制劑或再聯用小劑量糖皮質激素維持治療也可使NMOSD患者明顯獲益。不過，相對于MS-ON治療，對NMO-ON和MOG抗體介導的視神經炎的治療仍尚處于探索階段，相關研究多為個例報告或小樣本量試驗，亟待進行前瞻性、大樣本量的隨機、對照研究。

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