他汀類藥物調節ASCVD脂肪代謝機制的研究進展

張 娜，鄒靜怡，高 燕

動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的關鍵環節[1]，脂肪組織代謝異常在AS的病理演變中發揮著重要作用。他汀類藥物作為ASCVD的一線用藥，除可降低低密度脂蛋白膽固醇之外，還可調節脂肪組織代謝，在ASCVD治療中發揮著多重抗動脈粥樣硬化和心肌保護作用[2]。

1 脂肪組織代謝異常參與了ASCVD全程

除脂肪質量的累積之外，脂肪組織分化和分布的異常在ASCVD病理演變中也有重大意義：前脂肪細胞分化受阻，脂肪細胞肥大，白色脂肪過度膨脹，褐色脂肪活化不足，內臟脂肪異位沉積等導致脂肪組織代謝異常，脂肪因子分泌紊亂，脂聯素(APN)、Vaspin、Apelin等AS保護性脂肪因子分泌減少，瘦素、抵抗素、內脂素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)等AS致病性因子分泌增多，致使血管內皮損傷和心肌損害，脂質沉積，使機體長期處于慢性炎癥狀態，最終促使AS和ASCVD病程的進展。

2 他汀可通過上調PPARr表達促進脂肪細胞分化，降低WAT/BAT比值

前脂肪細胞必須經歷成熟與分化才能分泌胰島素增敏因子，并促使葡萄糖轉運蛋白4移位發揮正常生理作用。脂肪細胞分化不足，未分化脂肪細胞的積累可能直接導致胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂[3]。白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)除儲存多余能量外，還可分泌眾多細胞因子。肥胖使脂肪細胞肥大，WAT過度膨脹，褐色脂肪組織(brown adipose tissue， BAT)分化不足甚至向WAT轉化增加，脂聯素等胰島素增敏因子和白介素-10(IL-10)等抑炎因子分泌減少，而瘦素、IL-6、白介素-8(IL-8)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant pretein-1, MCP-1)等促炎因子分泌增多，導致胰島素抵抗、氧化應激和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的激活[4]。

過氧化物酶體增殖活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor， PPARr)是一種主要在脂肪組織中表達的核轉錄分子，可促進脂類分解代謝，改善胰島素敏感性；誘導脂肪細胞成熟并向褐色脂肪細胞分化；促使單核細胞向M2型巨噬細胞轉變，從而發揮抗炎效應[5]。PPARr是心血管代謝疾病的新型治療靶點，他汀類藥物可上調PPARr的基因表達,促進脂肪細胞成熟與分化，增加BAT比重，降低WAT/VAT比值，減輕炎癥水平，促進糖脂代謝。Wang等[6]發現瑞舒伐他汀可通過激活PPARr途徑，減輕新西蘭兔心肌缺血-再灌注造成的心肌損害。另有研究發現，阿托伐他汀上調大鼠的PPARr基因表達后，可直接阻斷NF-κB炎性通路，減少IL-6、IL-8等促炎因子釋放，從而減輕機體的炎癥應答水平[7]。

3 他汀可通過加速脂蛋白殘基清除提高BAT活化水平

BAT的主要功能為分解細胞內儲存葡萄糖和脂肪酸產生熱量，加速糖脂代謝，提高糖耐量，還可分泌成纖維細胞生長因子-21、神經調節蛋白4、神經生長因子等BAT特異性細胞因子，抑制心肌肥大、改善心肌缺血。肥胖、糖尿病、代謝綜合征等使BAT活化不足，甚至向WAT轉化增多，使能量代謝減慢，脂質沉積，加速了ASCVD的進程[8]。

BAT分解脂滴內甘油三酯是通過線粒體膜上特異性產熱蛋白——解偶聯蛋白1完成的，并且其可在脂蛋白脂酶和脂肪酸轉運分化蛋白簇36協助下，從血漿中攝取乳糜微粒、極低密度脂蛋白等富含甘油三酯的脂蛋白中衍生脂肪酸，重新合成甘油三酯儲存，生成的脂蛋白殘基與肝臟表面的低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)結合，被肝臟清除[9]。因此BAT活化降低血漿甘油三酯和膽固醇的速率被肝臟攝取脂蛋白殘基的能力所限制。他汀類藥物可以增加肝臟LDLR的表達，加速血漿內脂蛋白殘基的清除，從而間接促進BAT活化，充分發揮BAT在AS預防和治療中的潛力[4]。Hoeke等[10]發現，β3腎上腺素受體(β3-adrenergic receptor, β3-AR)激動劑與阿托伐他汀連用時，阿托伐他汀不會直接影響β3-AR激動劑對小鼠BAT的活化，但是與單用β3-AR激動劑相比，二者聯用的確可以更好地降低小鼠血漿膽固醇水平。

4 他汀可通過直接抗炎作用減少VAT的異位沉積

與皮下脂肪相比，內臟脂肪(visceral adipose tissue, VAT)的過度沉積與心血管代謝疾病的關系更為密切。在冠心病、糖尿病、代謝綜合征人群中，內臟脂肪厚度明顯增加。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)屬于血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue, PVAT)，是VAT的典型代表。EAT位于心臟右心室側壁和左心室前壁，包饒右冠狀動脈和左冠狀動脈前降支，與心肌組織共用末梢循環系統，可通過自分泌和旁分泌影響心肌和血管壁的功能。EAT異位沉積增多，可分泌大量的甘油二酯、神經酰胺等脂毒性物質和IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α等促炎因子作用于鄰近的心肌和血管壁，導致胰島素抵抗、氧化應激和RAAS系統的激活，最終造成心肌和血管內皮損傷[11]。Parisi等[12]對193例經歷心臟手術的AS患者EAT活組織檢查顯示,他汀類藥物治療可明顯降低EAT的厚度和促炎因子水平，并且這兩者具有明顯的相關性，表明他汀類藥物可通過直接抗炎作用減少VAT的異位沉積。體外研究顯示，阿托伐他汀對EAT的抗炎作用明顯強于皮下脂肪組織，說明EAT具有獨特的結構和功能，是他汀潛在的特異性治療靶點[13]。

5 他汀可增加AS保護性脂肪因子表達

5.1APN APN可以增加胰島素敏感性，促進糖脂代謝，改善脂肪組織的異位沉積，同時具有抗炎、抗血栓和抑制血管內皮細胞凋亡的能力，因此可以抑制AS的進展。文獻報道，APN水平與脂肪質量和瘦素水平呈負相關；血清APN及其受體AdipoR1在2型糖尿病患者及伴發大血管并發癥的該類患者中顯著降低[14]。2016年的一項薈萃分析顯示，除瑞舒伐他汀外，阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀治療后，均可提高患者血漿APN水平，該作用與藥物劑量無顯著相關性，但治療時間>12周的患者APN升高水平明顯高于服藥<12周的患者[15]。Lim等[16]臨床實驗表明，匹伐他汀治療可提高非ST段抬高型心肌梗死冠狀動脈支架植入術后的糖尿病患者血漿APN水平，且高劑量(4 mg/d)組優于低劑量(1 mg/d)組。

5.2Apelin基因 Apelin可以改善糖脂代謝，維持血壓和心血管穩定，調節食物攝取、細胞增殖和血管生成等機制，從而發揮對ASCVD的積極作用。一項對Apelin基因缺乏小鼠研究顯示隨時間延長小鼠可出現心肌收縮功能紊亂。但臨床研究顯示在肥胖和胰島素抵抗患者中，血漿Apelin的水平升高，這可能與此類患者出現Apelin抵抗有關[17]。研究發現，他汀降低Krüppel樣因子2、血漿一氧化氮合酶、血栓調節蛋白的能力可被Apelin基因敲除所逆轉，Apelin可能為他汀改善內皮功能的新型中介[18]。

5.3Vaspin基因 Vaspin對AS病理演變的各個環節均有保護作用：緩解血管炎癥反應、減少泡沫細胞浸潤、抑制平滑肌細胞的增殖和遷移，增加粥樣斑塊的穩定性，同時還可促進胰島素分泌，改善胰島素敏感性。Sato等[19]發現在人體動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞和平滑肌細胞中，Vaspin基因表達呈高水平，這可能與Vaspin呈代償性增加以延緩AS進程有關。研究發現，糖尿病患者接受8周的辛伐他汀治療后，血漿Vaspin濃度明顯增加，且得益于他汀的降脂作用[20]。

6 他汀抑制AS致病性脂肪因子表達

6.1瘦素 瘦素不僅是一種“飽腹激素”，可以抑制食欲，促進糖脂代謝，而且在炎癥反應、胰島素敏感性、血管平滑肌細胞增殖和遷移、血壓調控和血栓形成等多個ASCVD病理進程中也發揮著重要的調控作用[21]。動物研究顯示，瘦素對ASCVD的調控作用與其血漿濃度有關。高瘦素水平可促進血管氧化應激、炎癥反應和血栓形成，從而加速AS的進展，而在生理范圍內給予瘦素甚至可抑制AS的發生[12,22-23]。肥胖可增加瘦素濃度，且循環瘦素水平與脂肪質量成正相關。2015年的一項薈萃分析顯示，在對年齡、BMI和其他影響冠心病和腦卒中的危險因素進行調整后，高瘦素水平仍與冠心病和腦卒中事件的發生顯著相關[21]。

Krysiak等[24]對患有單純高膽固醇癥的患者進行30 d的辛伐他汀治療發現，治療開始前治療組血漿瘦素、TNF-α、游離脂肪酸(FFA)、C反應蛋白(CRP)水平高于對照組， APN低于對照組。辛伐他汀治療除了降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平外，還可降低血漿中瘦素、FFA、TNF-α和CRP水平，增加APN水平。這一實驗表明，高膽固醇血癥與脂肪組織的分泌功能異常有關，短期辛伐他汀治療可部分逆轉這些變化。

6.2內脂素 內脂素聚集在動脈粥樣硬化斑塊和脂肪含量豐富的巨噬細胞中，可促進ox-LDL和 TNF-α等促炎因子分泌，加重血管壁的炎性反應，促進斑塊失穩和AS進展[25]。研究發現，糖尿病伴發慢性牙周炎患者牙齦液中內脂素及IL-6、TNF-α等促炎因子濃度升高，辛伐他汀治療后內脂素及促炎因子水平均下降[26]。

6.3抵抗素 抵抗素能促進肝臟內LDL-C的合成，減少LDLR的數量；抵抗素及其受體(CAP-1)形成的復合物可以增加細胞內中cAMP濃度，使IL-4、IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增多。因此，抵抗素具有促胰島素抵抗、促炎癥反應和促動脈粥樣硬化的作用。臨床研究顯示，在糖尿病及冠心病患者中，血漿抵抗素的濃度均明顯升高[27]。

體外和動物實驗均觀察到發現阿托伐他汀治療可有效降低急性心肌梗死小鼠脂肪組織抵抗素表達和血漿濃度，這一變化與血漿CRP的下降呈正相關。提示阿托伐他汀可能通過抗炎作用降低抵抗素水平，改善小鼠脂肪因子代謝紊亂[28]。

7 小結

綜上所述，脂肪組織代謝異常是ASVCD發病的重要機制。前脂肪細胞分化受阻，脂肪細胞肥大，白色脂肪過度膨脹，褐色脂肪活化不足，內臟脂肪異位沉積等脂肪組織分化和分布的異常導致脂肪組織代謝紊亂，AS保護性脂肪因子分泌減少，AS致病性脂肪因子分泌增多，造成血管內皮損傷和心肌損害、脂質沉積、機體慢性炎癥狀態等AS的病理表現，導致ASCVD的發生、發展[3]。

他汀類藥物可以加速脂蛋白殘基清除、上調脂肪組織PPARr基因表達、減輕組織炎癥水平，促進AS保護性因子分泌，減少AS致病性因子分泌，從而促進脂肪細胞分化，減少WAT累積，促進BAT活化，抑制VAT異位沉積，加速糖脂代謝，提高胰島素敏感性，抑制氧化應激和炎癥反應，從而起到抗動脈粥樣硬化和心血管保護作用。這揭示了他汀除降低LDL-C外預防和治療ASCVD的另一機制，是他汀“多效性”的體現[2]。但是在實際臨床治療中，因患者基礎疾病不同及服用他汀的種類、劑量和治療時間長短的差異，他汀對脂肪代謝的調控作用也有差別[29-30]。選擇何種治療方案才能達到他汀對肝臟LDL-C和脂肪組織代謝的最佳調控作用亟需臨床和基礎研究。