腦-腸軸與抑郁癥相關性的研究進展*

★ 單柏溪 蘇丹，艾志福* 喻松仁（江西中醫藥大學 南昌 330004）

抑郁癥（Depressive disorder）是醫學上第四大常見的疾病，給社會帶來巨大負擔，在普通人群中發病率很高，是造成全球疾病負擔的主要因素［1］。它是一種臨床常見的情感障礙性精神類疾病，核心癥狀主要表現為情緒低落、思維遲鈍、缺乏活力、悶悶不樂、對生活喪失信心等癥狀［2］。抑郁癥具有較高死亡率和高自殺率［3］，增加了醫療支出［4］。據報道，抑郁癥患者約占全球總人口的15%，占全球疾病支出的12.3%［5］。近幾十年來，許多理論試圖解釋抑郁癥的發病機制，包括神經傳遞缺陷［6］、神經營養改變［7］、內分泌免疫系統功能障礙［8］和神經解剖異常。由于這些理論都沒有被普遍接受，抑郁癥的確切發病機制仍然很難確定，因此迫切需要找出導致抑郁的新的病理生理機制。廣大學者對抑郁癥進行了大量的研究，最近的研究揭示了腸道微生物群對中樞神經系統功能的重要性［9-11］。據報道，腸道微生物群的組成變化在腸易激綜合征、糖尿病和肥胖癥等多種腸道和代謝疾病的發病機制中起著至關重要的作用。新的證據還表明，腸道微生物可以通過“微生物-腸-腦軸”來影響大腦功能和行為。本章主要對大腦和胃腸道之間的雙向調節軸在探索抑郁癥的發病機制和治療方法方面進行綜述。

1 當前抑郁癥的主要發病機制

抑郁癥的發病機制十分復雜，臨床研究表明，抑郁癥與遺傳、免疫、內分泌、心理等多種因素有關［12-16］。其中，單胺類神經遞質假說是目前較為公認的抑郁癥發病機制假說之一［17］，據報道，中樞神經系統突觸間隙內單胺類神經遞質濃度水平下降可導致神經傳遞功能減弱，認知能力受損，從而導致抑郁［18］。5-羥色胺（5-HT）是一個重要的中樞神經遞質，可參與人體的多種生理功能及病理狀態的調節，如睡眠、飲食、體溫調節和精神疾病等［19］。研究初期，研究人員發現缺乏5-HT 可能是引起抑郁癥的重要原因。另外，研究發現缺乏5-HT 還會干擾其他神經遞質的功能。因此，在臨床上應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（如氟西汀等）提高中樞5-羥色胺水平達到抗抑郁的目的。去甲腎上腺素和多巴胺屬于兒茶酚胺類物質，研究表明，去甲腎上腺素和多巴胺濃度降低也與抑郁癥發病密切相關［20］。下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進導致神經內分泌改變參與抑郁癥的發病機制是目前較為公認的另一種假說。研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺軸中樞興奮導致促腎上腺皮質素釋放激素（CRH）分泌增加［21］，大腦皮層感受應激性刺激后，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調節，增加了下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性， 導致海馬區神經元受損，從而促發抑郁癥［16-17，22-24］。所以，抑郁癥是一種十分復雜的疾病，如果只針對單一因素進行研究，很難對抑郁癥有一個全面的認識。

2 微生物群-腸-腦軸及其與抑郁癥的關系

2.1 腸道微生物概述 人體腸道中有將近100 萬億個對人體健康至關重要的細菌［25］。這些微生物對人體的新陳代謝做出重要貢獻，如分解飲食中的復雜多糖［26］。同時，它們對免疫系統正常發育至關重要。幾個世紀以來，人們一直在討論腸道和大腦之間的聯系，并提出了多種可能的機制。這些包括通過迷走神經、免疫系統和內分泌系統以及微生物衍生的神經活性化學物質進行的交流。這些途徑的相對重要性以及它們如何相互作用還不清楚，但越來越多的研究證明腸道微生物對大腦和行為的影響［9-11，27-28］。為了描述腸道微生物與大腦之間的關系，人們提出了“腸道-大腦軸”這個術語。例如，在老鼠身上進行的糞便微生物群移植可以使接受者的行為特征變得更像捐贈者。行為效應也可以追溯到微生物群的特定亞群。有證據表明，乳酸菌和雙歧桿菌可以緩解焦慮和抑郁樣癥狀［29-32］。特定的乳酸菌種類也可以改善應激小鼠［32］的社交活動，并恢復由高脂飲食［31］引起的社會缺陷。此外，擬桿菌類動物似乎通過改善特定的細菌代謝物來改善小鼠的焦慮和抑郁樣行為和社交障礙。因此，腸道菌群可能是一個很好地反映自身內環境變化的代表［33］，提示疾病風險的個體差異、疾病療程和治療反應。

2.2 微生物群-腸-腦軸的作用機制 微生物群的組成受到環境因素的干擾可能會對DNA 甲基化和其他表觀遺傳產生影響［34］，這些影響對體內器官的發育至關重要。早期的動物模型研究提供了證據，表明壓力可以擾亂腸道微生物群的組成，腸道病原體可以影響宿主的行為。前期研究表明，無菌（GF）小鼠對約束引起的應激行為導致體內激素上調，這表明微生物群影響中樞應激反應系統——神經內分泌、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸。然而，微生物群的影響或缺乏對行為的影響仍不清楚。通過對無菌動物模型的研究，發現腸道與大腦存在著密切的聯系。研究表明，在正常腸道微生物缺失的情況下，下丘腦-垂體-腎上腺軸發育異常，導致應激反應的改變和海馬腦源性神經營養因子（BDNF）的減少［27］。當將使用常規飼料飼養小鼠的糞便轉移至GF 小鼠的胃腸道時，觀察到的異常情況可以得到改善。最近的研究［9，11］表明，經GF 和抗生素處理的小鼠比無特定致病菌（SPF）小鼠表現出更少的焦慮樣行為［35］，GF 小鼠表現出更多的探索性和冒險行為以及更多的運動，與SPF 小鼠相比，GF 小鼠在高架迷宮（EPM）的張開手臂上和亮暗箱的照明隔間中花費的時間更多。這些行為在細菌定植［11］的早期是正常的。GF 小鼠的腦化學與SPF 小鼠不同，研究表明海馬區5-羥色胺受體1 和腦源性神經營養因子的區域發生特異性變化。此外，在無菌小鼠中觀察到與焦慮相關的神經遞質如去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的增加，以及調節神經突觸發育和功能的蛋白質水平的變化，例如紋狀體中的突觸小泡糖蛋白突觸素和突觸后密度蛋白95（PSD95）。無菌小鼠紋狀體中單胺能神經遞質的轉換也發生了變化，與恐懼和焦慮抑郁相關的幾個大腦區域的神經生長因子也相對減少。幼齡無菌小鼠與正常腸道菌群共培養時，其異常行為可以恢復正常，而成年無菌小鼠與常規菌群共培養時，其異常行為則不能正常，為這種特殊的微生物-腦相互作用提供了一個發育窗口。因此，在發育過程中，大腦內的多條行為相關通路受到腸道菌群的影響，但其中一些影響可能僅限于兒童。無菌小鼠也表現出空間工作記憶和參照記憶的改變，這可能預示著海馬發育受損［36］。綜上所述，這些研究表明，小鼠腸道細菌的存在影響了與廣泛的活動相關的神經元電路的發展，包括焦慮行為、運動控制、記憶和學習。

2.3 腸道菌群衍生物與抑郁癥 事實上，后來的研究開始發現腸腦溝通的其他方式，特別是微生物衍生的產物，可以直接或間接地向神經系統發出信號。例如，免疫缺陷小鼠的后代表現出腸道菌群失調、腸道完整性受損、行為異常（包括焦慮抑郁樣行為），以及血清中檢測到較高濃度的微生物代謝物，當把這些微生物代謝物注射野生型小鼠體內時，會誘發焦慮樣行為。同樣，在帕金森病模型中，腸道菌群或微生物產生的短鏈脂肪酸會促進神經炎癥，運動障礙和α-突觸核蛋白病變。短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道膳食纖維細菌發酵產生的主要代謝物，據推測在腸道菌群與腦的相互作用中起關鍵作用。SCFAs 可能直接或間接參與沿腦腸軸的通信，因為它們的神經活性特性及其對包括免疫和內分泌系統在內的其他腸腦信號通路的影響［37-38］。此外，將抑郁癥患者的糞便菌群移植到缺乏微生物菌群的大鼠體內，會傳播類似焦慮的行為，但結果顯示，接受焦慮患者微生物移植的大鼠糞便中SCFA 濃度比接受來自健康對照組的糞便的大鼠更高［39］。在躁狂動物模型中，丁酸鈉逆轉了行為亢奮，恢復了前額葉皮質、海馬、紋狀體和杏仁核的線粒體呼吸鏈叢的低活性［40］，并逆轉了大鼠的抑郁樣和躁狂樣行為［41］。這些研究揭示了情感行為與SCFA 之間的相關性，為抑郁癥的治療提出了新的思路

3 腸道菌群介導抑郁癥治療的研究現狀

研究表明，喂養健康雄性BALB/c 小鼠鼠李糖乳桿菌可減少高家十字迷宮（EPM），強迫游泳試驗（FST）和曠野試驗（OFT）中的焦慮樣和抑郁樣行為。益生菌治療組顯示進入EPM 張開臂的次數增加，在FST 中靜止的時間減少，在OFT 中心的次數和時間增加。據報道，益生菌治療可以逆轉炎癥相關的抑郁樣行為的增加［42-43］。在使用葡聚糖硫酸鈉（DSS）喂養建立的小鼠結腸炎（胃腸道炎癥）模型中，小鼠顯示出胃腸道炎癥和抑郁樣行為的增加。然而，經益生菌雙歧桿菌治療后小鼠抑郁樣癥狀減輕［43］。雖然益生菌在動物研究中的使用一直顯示出對抑郁樣行為的影響，但鮮有關于益生菌對人類抑郁癥狀的影響的報導。然而最近在一項研究中，每天接受干酪乳桿菌治療2 個月的慢性疲勞綜合征患者出現的抑郁癥狀明顯少于安慰劑組［44］。雖然在臨床研究中益生菌治療抑郁癥還處于早期階段，迄今為止，僅限于非抑郁患者的研究，具有一定的局限性。但是臨床前的實驗結果提示我們腸道菌群可以作為治療抑郁癥中的一個潛在的方向。

4 展望

近十年來，人們在認識腸道微生物群對大腦功能的重要性方面取得了重大進展。腸道菌群作為人類的第二大腦，通過與中樞及周圍神經系統之間的雙向交流，影響神經內分泌、迷走神經、免疫系統以及細胞因子，從而影響了抑郁相關行為的發生。大量的動物實驗表明，微生物群-腸-腦軸在抑郁癥中起到重要作用。目前抑郁癥患者腸道菌群變化的特點仍未完全了解清楚，了解腸道菌群之間、菌群與宿主之間相互作用機制仍是研究的重點。在這一領域的幾乎所有工作都是在動物模型上進行的，而這些發現是否適用于人類還需進一步的研究。隨著更高質量、多方面研究的開展，腸道菌群抑郁癥的研究將給臨床的有效治療帶來希望。