急性冠脈綜合征常用藥物在老年患者中的應用進展＊

黃鈺晨 綜述；胡美迪 審校

（南昌大學第一附屬醫院，南昌 330006）

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)是指在冠狀動脈粥樣斑塊形成基礎上，相繼出現斑塊破裂或糜爛、血小板黏附聚集、局部血栓形成， 導致冠狀動脈部分或完全阻塞而引發的急性心肌缺血綜合征，主要包括不穩定心絞痛、非ST段抬高和ST 段抬高型心肌梗死，屬心血管急危重癥，更是老年人常見的心腦血管疾病。老年ACS 患者常具有冠脈病變復雜、 癥狀不典型、 臟器儲備差、病情進展快、合并癥多等特點，在藥物劑量和使用頻率相仿的情況下治療效果更差,不良事件發生率也較高[1-5]。故老年ACS 不僅發病兇險，治療復雜,而且預后差，嚴重影響老年人生命健康和質量。

ACS 治療方法包括抗血小板、抗凝、抗缺血和再灌注，其中，他汀類和抗血小板聚集藥物均是國內外指南推薦的治療藥物， 本文就國內常用的他汀類藥物—阿托伐他汀鈣片（立普妥）、環氧合酶抑制劑—阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑—氯吡格雷在老年ACS 治療中的應用做一綜述。

1 阿托伐他汀鈣片（立普妥）

高血脂是促進動脈粥樣斑塊形成的重要原因，也是ACS 的一大危險因素，故對于ACS 患者,改善血脂水平至關重要。 老年ACS 患者也較多合并血脂異常。 他汀類藥物在臨床上有著公認的調脂作用，國內外研究顯示，早期的阿托伐他汀治療有助于改善患者血脂，降低炎癥水平[6]，有效的減少心血管硬化事件發生[7]，改善微循環障礙[8]。 立普妥是人工合成的新型強效他汀類藥物[9]，研究表明,老年ACS 患者應用立普妥治療后, 心血管事件明顯減少，血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDLC)、甘油三酯(TG)、CRP 及其他炎癥因子水平下降,HDL-C 升高,且未出現明顯的肝腎功能損害、肌肉酸痛、血糖升高等不良反應，說明立普妥降脂療效確切、安全可靠，并且能抑制ACS 中的炎癥反應、減少炎癥及PCI 術中對血管內皮的損傷、改善內皮功能[9-11]，此外對血小板聚集和血栓形成也有一定程度的抑制[10]，這些都使其調脂作用得到了更大程度的發揮。 中華老年醫學學會心血管分會2018 年發布的高齡老年ACS 診療專家共識中推薦老年患者應常規應用中、小劑量的他汀類藥物[4]。 但近年也有研究顯示對于老年ACS 患者， 高劑量立普妥降脂效果更為可靠，但高劑量可能增加肝功能損傷風險，實際應用中應根據個體情況決定用量，并密切關注肝功能變化[11]。

2 環氧合酶抑制劑—阿司匹林

由于ACS 主要與粥樣斑塊破裂、出血，繼發血栓形成有關， 故抗血小板聚集一直被認為是ACS的基礎治療，抗血小板藥物種類也較多。 阿司匹林屬不可逆的環氧合酶抑制劑，是最早問世的抗血小板經典藥物, 其在ACS 治療中的地位至今沒有新藥可以完全取代。根據中華老年醫學學會心血管分會2018 年發布的高齡老年ACS 診療專家共識，對于高齡老年ACS 患者和所有ACS 患者一樣，在急診PCI 首選時代，只要無禁忌證（消化道、顱底和眼底出血史、消化道潰瘍、未控制的嚴重高血壓和阿司匹林過敏等），阿司匹林聯合 P2Y12 受體拮抗劑氯吡格雷或替格瑞洛的雙聯抗血小板治療（DAPT）， 是臨床標準治療，PCI 術前給予負荷量，成功置入支架后持續應用至少1 年[4]。 長期應用阿司匹林帶來的副作用主要是出血，且在高齡患者中更加顯著。 國內一項針對75 歲以上老年患者抗栓治療的專家共識中推薦對于ACS 此類的動脈粥樣硬化性血栓性疾病使用小劑量阿司匹林 （75-100mg/d），繼續增加劑量則消化道出血風險也增加[13]。一項納入了537 例使用腸溶阿司匹林的高齡患者的對照試驗中顯示， 在監測血小板聚集率的指導下，將出血風險高、阿司匹林反應性高的患者劑量由100mg/d 調整至40mg/d 后， 仍可有效抑制血小板聚集并降低出血風險， 這對于阿司匹林100mg/d 不能耐受患者也許是種新的選擇[14]。 對于高齡患者阿司匹林劑量的運用， 還需要未來更多的大規模、多中心臨床研究。 但值得肯定的是，老年患者在使用此類藥物時更需警惕出血風險，綜合評估患者情況， 運用中注重監測血小板聚集率將更有益于科學用藥。

3 P2Y12受體抑制劑—氯吡格雷

氯吡格雷是目前臨床最常用的噻吩吡啶類藥物， 通過不可逆的抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12 受體達到抗血小板作用。 多年以來均為指南推薦雙抗藥物之一， 以及不適用阿司匹林時的替代藥品。 一項評估聯用氯吡格雷與阿司匹林對不穩定心絞痛和非ST 段抬高型心梗療效和安全性的CURE 研究中65 歲以上亞組顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林能有效降低心肌梗死、心源性死亡、腦卒中等事件的發生，對患者有益，但大出血風險有所增加， 不過發生危及生命的出血或出血性卒中的患者并不多[15]。另一項納入了45852 名患者的安慰劑隨機對照試驗中，ST 段抬高型心梗患者占93%，結果顯示，在大部分患者中氯吡格雷75mg/d加阿司匹林可明顯降低死亡率和主要心血管事件，而對于70 歲以上的患者，除致命的、需輸血的及腦出血以外，未發現明顯額外風險[16]。 其余相似的研究大多也得到類似的結果。

氯吡格雷發揮作用需要經過肝酶的活化，受代謝通路和CYP2C19 基因型的影響表現出顯著的個體差異[17]，影響其治療效果。 臨床上也發現有部分ACS 患者在運用常規劑量未能達到預期的抑制血小板聚集效果, 這種現象稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CPGR)[18]，這對于氯吡格雷的應用效果是一大限制,故有條件的地區可行CYP 2C19 基因型檢測及血小板聚集實驗指導用藥[23,24]。有研究顯示氯吡格雷抵抗與老年ACS 患者PCI 術后心血管事件再發生率有關， 可造成非致死性心梗和支架內血栓發生率升高[18]。 CPGR 的具體機制尚不明確，對于這種患者，目前多需要提高氯吡格雷用量或者更換新型抗血小板藥物如替格瑞洛來進行治療， 且有研究顯示使用替格瑞洛替代療法較大劑量氯吡格雷具有更好的效果和安全性[19]。近年來不少研究表明相較于氯吡格雷， 替格瑞洛對于血小板的抑制更加有效[17,20-22]，但一項基于東亞人群的薈萃分析顯示兩者的療效相似， 且替格瑞洛的主要出血事件及高尿酸發生率要高于氯吡格雷[12,22]。在75 歲以上老年患者抗栓治療專家共識中指出， 對于出血風險高的老年ACS 患者，DAPT 中推薦氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛,同時也指出，75 歲以上ACS 患者溶栓治療時并不推薦負荷氯吡格雷[13]。

3 結語

綜上所述， 立普妥、 阿司匹林、 氯吡格雷等ACS 常用藥物療效明確， 同樣可適用于老年ACS患者，但由于高齡的特殊性及更大的危險性，在早期診斷及治療時需提高警惕，詳細詢問病史、用藥史和身體情況， 并根據合并癥制訂相關的綜合治療方案[3]。 在運用立普妥及抗血小板等藥物時較非老年患者更應注意劑量的選擇以及藥物帶來的不良反應。 本文受到所查文獻的數量和質量的限制，更多老年ACS 患者藥物治療的療效結果仍有待未來更多科學的研究和薈萃分析證實。