脂肪肝與骨質疏松癥的相關性

覃玉君

廣西河池市人民醫院內分泌科 547000

隨著人類壽命的延長及生活質量的提高，骨質疏松癥和脂肪肝的發病率逐年增高，嚴重影響著人們的健康，也逐漸得到人們的廣泛關注。骨質疏松癥是一種全身性骨病，以骨量減低、易發骨折為主要表現，骨質疏松性骨折是致死、致殘的主要原因之一，危害巨大。脂肪肝普遍被認為是一類與脂代謝紊亂相關的慢性肝臟疾病，近年有研究發現其可能是骨質疏松的危險因素之一。

1 骨質疏松癥與脂肪肝的概述

1.1 骨質疏松癥 骨質疏松癥是由多種基因和非遺傳因素交互作用而累積的結果。隨著增齡、性激素下降，各種病因導致的維生素D缺乏，鈣吸收下降，甲狀旁腺功能亢進及炎性因子如IL-1、6、7、16，TNF-α(腫瘤壞死因子α)、PGE2(前列腺素E2)等增高，GH-IGF(生長激素—胰島素樣生長因子)軸功能下降、體力活動少、肌少癥以及氧化應激和糖基化增加，這一系列病理生理機制引起骨細胞、成骨細胞和破骨細胞的生成及凋亡失衡，骨形成減少、骨吸收增加、骨脆性增加，易發骨折。有多種影響骨代謝疾病如內分泌代謝疾病、肝病、腎病以及使用影響骨代謝藥物等[1]。

1.2 脂肪肝 脂肪肝由多因素干擾，發病機制復雜。綜合目前研究資料提示，脂毒性、高胰島素血癥、內毒素脂多糖類等引發慢性炎癥反應，誘導肝細胞損傷、凋亡[2]。而腸功能紊亂導致腸道菌群失調、人體長期大量熱量攝入、久坐少活動等均與脂肪肝有很大的關聯性。還有糖類、免疫細胞、TNF-α、脂聯素、瘦素等參與了游離脂肪酸生成及肝細胞內氧化應激、線粒體損傷過程均可導致脂肪肝的演變及加重。

2 骨質疏松癥與脂肪肝的關系

根據相關文獻資料表明，脂肪肝可能與骨量減少相關。絕經后女性NAFLD組腰椎BMD(骨密度)低于無脂肪肝組，中老年男性NAFLD(非酒精性脂肪肝)患者骨質疏松性骨折的發病率增高[3]。楊鴻兵等[4]發現男女性脂肪肝組和肥胖組骨量減低的發病率比非脂肪肝組和非肥胖組的發病率明顯升高，脂肪肝與肥胖存在直線正相關，考慮脂肪肝對骨密度的影響可能是BMI在其中起關鍵作用。據韓國一項體檢統計男性髖部骨密度與脂肪肝呈負相關，絕經后女性腰椎骨密度和脂肪肝呈正相關[5]，考慮可能因為輕度脂肪肝對骨密度的影響不大，進展的脂肪肝可能和骨密度下降有關，男性和女性在飲食生活習慣、骨骼結構、性激素水平、脂肪沉積分布及骨折發生風險等方面存在差異，而軀干部脂肪可能對腰椎骨密度起到一定的保護作用。目前，骨質疏松癥與脂肪肝之間的關系說法不一，兩者之間的病理生理機制尚不清楚，有待進一步研究。

2.1 脂肪肝與骨質疏松癥相互聯系的病理機制 脂肪肝與骨質疏松相互關系的發生機制比較復雜，到目前為止，兩者之間的病理生理學聯系還不完全清楚。脂肪肝可導致多種代謝紊亂和肝臟組織學變化重疊，肝臟病變是多種致病介質的主要來源如促炎、促凝、促纖維化細胞因子等，這些都可能會進一步放大骨損傷、激素代謝紊亂及炎癥反應，導致全身多系統胰島素抵抗可能會對骨骼結構和骨質量產生不利影響。研究表明，脂肪肝和骨密度減低之間可能通過胰島素樣生長因子(IGF-1)、炎癥細胞因子、骨保護素、骨橋蛋白、瘦素等病理改變和胰島素抵抗、性激素下降及維生素D缺乏、血糖血脂異常、肥胖、運動減少、腸道菌群失調等因素而發生交聯作用，相互影響[6]。

2.1.1 生長激素—胰島素樣生長因子-1軸(GH/IGF-1)：肝臟中存在生長激素受體，生長激素可通過該受體促進肝臟合成IGF-1繼而促進骨骼生長。GH/IGF-1參與了骨骼肌的蛋白質代謝及骨骼的生長和重塑。IGF-1主要在肝臟合成，相關研究報道了在NAFLD中IGF-1水平是下降的[1-2]，導致成骨細胞數量及活性下降，引起骨質流失。

2.1.2 炎癥相關細胞因子：炎癥反應可誘導核轉錄因子Kappa B(NF-κB)、轉化生長因子β1、TNF-α及白介素IL-8、6、1等炎癥因子的表達明顯增高，一方面可誘導巨噬細胞集落刺激因子和NF-κB受體活化體配體(RANKL)的表達，刺激破骨細胞，抑制成骨細胞，造成骨量減少；另一方面使游離脂肪酸大量增多，線粒體脂肪酸β氧化產生大量反應性氧體系(ROS)，氧化應激和炎癥反應會加重肝纖維化和胰島素抵抗[6]。炎癥因子可刺激破骨細胞促進骨吸收，同時使骨膠原酶分泌增加而促進骨基質降解，成骨細胞活性下降，骨形成減少[7]。

2.1.3 骨保護素：骨保護素由成骨細胞分泌，又稱破骨細胞抑制因子，通過它與RANK競爭性結合RANKL，抑制破骨細胞分化和激活，并促進破骨細胞凋亡[1]，在骨代謝中扮演著重要的角色。新的證據表明，單純非酒精性脂肪肝發展至肝炎或肝硬化時骨保護素水平明顯下降，骨保護素可以預測脂肪肝的嚴重程度[1-2]。

2.1.4 骨橋蛋白：肝和骨組織中均可表達骨橋蛋白。骨橋蛋白通過抑制體內礦物晶體生長來調節骨基質礦化與骨吸收過程，能增強骨吸收，減少骨礦沉積，骨橋蛋白水平升高會使更年期婦女骨質疏松的風險明顯增加[1]。在NAFLD骨橋蛋白過度表達，骨橋蛋白表達增強與脂肪肝的嚴重程度相關，對脂肪肝惡化進展過程起著重要的作用[2]。

2.1.5 瘦素：脂肪組織分泌瘦素參與糖、脂肪及能量代謝的調節，抑制脂肪的合成，促進脂肪的分解，增加能量的釋放。瘦素缺乏與肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝相關，瘦素有潛在的雙重作用，既可有抗脂肪性，也可有促炎癥和促纖維化的作用[8]。研究發現瘦素也可能對骨密度產生重要的調節作用，刺激肝臟分泌胰島素樣生長因子結合蛋白-2增加，而促進破骨細胞分化[1]。

2.2 影響脂肪肝與骨量減少的相關因素

2.2.1 胰島素抵抗和糖脂代謝異常：脂肪肝是代謝綜合征的肝臟表現，肝臟脂肪增多與胰島素抵抗及肝內甘油三酯合成增多有關，胰島素抵抗可促進單純性脂肪肝向脂肪性肝炎和肝纖維化進展。肝內脂肪堆積與肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性下降有關。有研究表明，胰島素在成骨細胞增殖和分化過程中起到促進作用，對骨骼的微結構和機械性能有增強作用[9]。糖脂代謝異常與鈣磷代謝失衡相關，還可引起體內和骨代謝相關的激素如瘦素、胰島素、甲狀旁腺激素的改變，干擾成骨細胞及破骨細胞的活性，骨密度下降；有大樣本研究發現代謝綜合征、中心性肥胖、高甘油三酯與低高密度脂蛋白是40歲及以上女性發生骨質疏松性骨折的危險因素[10]。

2.2.2 肥胖癥：肥胖可能引起肝內庫普弗細胞功能障礙及增加肝細胞對內毒素的敏感性促使脂肪性肝炎的發展[9]。有學者認為脂肪細胞與成骨細胞都起源于骨髓多能間充質干細胞，因脂肪堆積過多所致的肥胖增加脂肪細胞分化，不利于骨形成，由此推測脂肪堆積過多引起的肥胖會降低骨密度，不能減緩與年齡增長相關的骨質流失[10]。

2.2.3 維生素D缺乏：肝臟星形細胞在維生素D的調控作用下抵抗脂肪肝的發生，維生素D的合成和分泌異常，造成肝組織中大量脂肪合成、沉積，抑制脂肪酸氧化，促進脂肪肝的發生及加重，研究發現維生素D受體：bb基因型是脂肪肝的獨立危險因素[11]。維生素D不僅可影響脂肪肝形成，還可調節骨代謝平衡，維生素D水平下降可繼發甲狀旁腺功能亢進，加速骨吸收。在骨質疏松癥的研究對象中，維生素D含量不足，補充維生素D在骨折預防中都是有益的[1]。

2.2.4 性激素下降：性激素下降會使體內活性氧類產生增多，誘導成骨細胞和骨細胞凋亡，骨形成減少，骨吸收增加。雌激素水平下降將減弱對破骨細胞的抑制作用和骨骼對力學刺激的敏感性；雌激素可能拮抗NAFLD的發生發展，患脂肪肝的絕經后女性因脂代謝紊亂又加重激素分泌的改變[12]。性腺功能減退男性睪酮治療后骨密度與胰島素抵抗均有所改善[13]。

2.2.5 缺乏運動：體力活動減少、久坐可導致脂肪肝的發生。肌肉在運動鍛煉后分泌鳶尾素，鳶尾素對脂肪細胞和成骨細胞產生內分泌作用，有誘導成骨細胞的分化作用；鳶尾素與肝內甘油三酯的含量呈負相關，鳶尾素可能是肝臟、骨骼肌和骨骼之間復雜關系的重要中介物質[14]。

2.2.6 腸功能紊亂及腸道菌群失調：當肝臟病變時，潛在的致病菌過度生長及通透性增加的腸黏膜均可使內毒素大量進入肝內，增加肝臟炎癥反應，加重肝細胞損傷。姚芳芳等[15]實驗結果表明副干酪乳桿菌N1115聯合低聚果糖起到改善NAFLD的作用。腸道可能通過鈣的吸收來調節骨質，益生元調整腸道菌群可提高腸道對鈣的吸收而增加骨密度和骨強度，維持骨骼的健康[16]。因而推測腸道菌群失衡可能在脂肪肝與骨質疏松癥的發生發展之間起到一定作用。

3 結論

綜合國內外一些橫斷面研究，顯示脂肪肝與骨密度減少之間存在一定的關聯性，可能通過炎癥介質、激素、物質代謝等復雜途徑相互影響，但是它們之間確切的病理生理機制尚未明確，且需要未來大規模縱向研究證實它們之間的因果關系，為脂肪肝與骨質疏松癥及其骨折預防治療做好準備。