盤點2019年糖尿病治療的臨床營養實踐及研究進展

肖新華 李融融

醫學營養治療(medical nutritional therapy，MNT)作為糖尿病治療的“五駕馬車”之一，在糖尿病的整體治療和長期管理中發揮了重要的作用。盡管隨著腸促胰素類藥物、SGLT-2抑制劑等新型藥物的推出使得糖尿病治療實現了跨時代的發展，但營養干預作為糖尿病預防、治療及并發癥防治的基礎仍是學術界的共識。本文將關注2019年糖尿病治療領域中營養管理的相關指南更新及研究關切并梳理相關進展，以饗讀者。

一、糖尿病醫學營養治療的指南共識更新

2019年1月美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)在糖尿病診療的雜志《Diabetes Care》再次更新及發布了2019年度的《糖尿病醫學診療標準》(以下簡稱指南)[1]。與既往的診療指南相似，指南再次強調了生活方式管理是糖尿病治療的基礎，包括患者自我教育和支持(diabetes self-management education and support，DSMES)、醫學營養治療(MNT)、適度活動、戒煙和心理社會照顧。指南推薦，營養(醫)師應該是所有糖尿病患者長期管理的醫療團隊不可或缺的成員，給予所有1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前期和妊娠期糖尿病的患者個體化的營養管理。能量平衡方面，適宜的能量攝入對糖尿病患者有益，對于合并超重/肥胖的成年T2DM患者建議通過飲食的能量適宜限制及生活方式改善應減重達5%以爭取更大的代謝獲益[2, 3]。

指南列舉了多種可用于糖尿病的膳食模式，包括地中海飲食、DASH飲食、低血糖指數飲食等。目前，糖尿病的營養管理尚無固定的膳食模式建議，在飲食方式和宏量營養素分配方面，碳水化合物、蛋白質和脂肪的供能比例并非確定不變[4]。指南建議，糖尿病患者膳食中宏量營養素的供能比例分配應遵循個體化的原則，基于現行的飲食模式、飲食偏好和代謝目標進行調整，還應考慮到患者的文化、傳統、宗教信仰、自我認知、經濟狀況等因素。在碳水化合物的選擇方面，強調富含纖維或高營養密度的碳水化合物來源，包括蔬菜、水果、豆類、全谷物以及乳制品，而避免添加糖食物，以促進血糖和體重的改善，降低心血管疾病、脂肪肝的患病風險。對于1型糖尿病和非固定劑量胰島素治療的2型糖尿病患者，首選碳水化合物計數法，同時估計脂肪和蛋白質的克數，有助于精確計算餐時胰島素的劑量。對于應用固定胰島素劑量控制血糖的患者，指南建議應保持定時定量規律的碳水化合物攝入，優先選擇低血糖指數的碳水化合物，可有助于血糖穩定。蛋白質攝入方面，盡管部分研究發現提高蛋白質占據飲食的供能比例有助于增加飽腹感、促進減重，但總體來說高蛋白飲食在糖尿病患者的應用并無確切獲益證據，指南仍建議適宜的蛋白質攝入[1.0～1.5g/(kg·d)，或提供總體膳食的15%～20%能量]。脂肪攝入方面，指南建議關注脂肪類型應甚于單純關注攝入量，建議增加攝入單不飽和脂肪酸，限制飽和脂肪攝入，膳食建議之外，目前尚無充足的證據支持長期規律補充ω-3脂肪酸的膳食補充劑可帶來獲益。此外，指南也強調了限制鈉攝入<2300mg/d的膳食要求，非營養性甜味劑替代添加糖成分亦可作為糖尿病患者選擇之一。

此外，ADA在2019年發布的系列指南中，亦更新了妊娠期相關血糖問題的臨床處置建議[5]。指南強調了妊娠期糖尿病營養管理的核心基礎意義，建議診斷妊娠期糖尿病的孕婦均應給予個體化的營養管理方案，達到胎兒生長發育的營養需要、血糖控制目標、孕婦理想的整體健康狀況、孕期合理的體重增長。指南建議可參考健康孕婦的膳食營養素參考攝入量(dietary reference intakes，DRI)標準以制定合理的膳食標準，每日碳水化合物攝入≥175g，蛋白質≥71g，膳食纖維≥28g。

2019年5月，ADA再次在《Diabetes Care》上更新了糖尿病及糖尿病前期成人醫學營養治療的管理共識報告，強調了專業營養(醫)師應該成為血糖管理長期協作治療團隊不可缺少的成員。積極給予MNT的干預3～6個月可促使2型糖尿病患者降低HbA1c達2.0%，1型糖尿病患者可降低HbA1c達1.9%。共識報告建議所有具有血糖管理需求的個體均應予以個體化的營養管理，同時維持至少每周150min中等強度運動的鍛煉，合并超重/肥胖者需減重7%～10%，是改善血糖管理的重要措施。共識報告討論了均衡膳食、地中海膳食、素食、低脂飲食、低碳水化合物飲食、DASH飲食、舊石器時代飲食(Paleo diet)，目前對于糖尿病或糖尿病前期患者并無固定的膳食模式建議，建議合理的能量攝入和宏量營養素組成均可接受為合理的營養管理。在宏量營養素的攝取方面，碳水化合物攝入量應適宜，基于健康成人的DRI建議，成年糖尿病患者的碳水化合物不應<130g，首選低血糖指數/負荷的碳水化合物來源，建議通過充足攝入豆類、蔬菜、全谷物食物、水果大量補充膳食纖維，必要時可通過攝入非營養性甜味劑控制總體碳水化合物的攝入；蛋白質攝入方面，無糖尿病腎病者鼓勵充足攝入蛋白質[1.0～1.5g/(kg·d)]。結合目前研究，非透析依賴性糖尿病腎病的患者，將膳食蛋白質的攝入量減少到每日推薦量[0.8g/(kg·d)]以下，并不會帶來代謝的顯著獲益，反之會增加營養不良的風險；脂肪攝入方面，共識報告鼓勵用不飽和脂肪替代飽和脂肪攝入，可以有助于降低總膽固醇和LDL-C水平，也有利于降低CVD風險，基于文獻，建議2型糖尿病患者的飲食模式傾向于低碳水化合物和高脂肪膳食而非高碳水化合物膳食，有助于改善血糖、甘油三酯和HDL-C水平；高不飽和脂肪飲食代替飽和脂肪飲食可能進一步改善LDL-C水平。

二、糖尿病相關營養研究進展

除了國際指南和共識報告在不斷的更新糖尿病臨床實踐中的營養管理原則，多個糖尿病營養治療的研究進展也在學術界引起關注。

引人注目的糖尿病緩解臨床試驗(diabetes remission clinical trial, DiRECT)研究在經過2年的隨訪后，進一步明確了生活方式干預對于糖尿病緩解的重要意義[6～8]。DiRECT研究是一項在蘇格蘭和英格蘭東北部49個社區醫療診所開展的開放標簽、聚類隨機化臨床試驗，26個診所被分配至對照組，余下的23個則被分配至干預組。研究在2014～2016年共招募了306例新發2型糖尿病患者(59%為男性)，患者平均年齡為54.4歲，平均BMI為34.6kg/m2；罹患2型糖尿病的平均病程為3.0年，最長不超過6.0年，且無患者使用胰島素。研究予以干預組的所有患者停用降糖、降壓藥物，以低熱量液體飲食替代日常飲食，每天攝入的熱量控制在(825～853)kcal，共持續3～5個月。在隨后的6～8周患者重新開始逐漸恢復正常飲食，長期隨訪予以生活方式干預及減重指導。對照組則按照最佳實踐指南提供常規的糖尿病生活方式管理。血糖評價指標顯示，隨訪12個月時干預組有46%的患者獲得了糖尿病緩解，而對照組僅為4%(P=0.000)；隨訪24個月干預組仍有36%的患者能夠保持糖尿病緩解，而對照組的這一比例僅為3%(P=0.000)。除此之外，干預組需要服用降糖藥的患者比例也顯著下降，從研究開始時的75%下降到了24個月時的40%，HbA1c水平下降了6mmol/mol(P=0.006)。而對照組需要服用降糖藥的比例則從77%上升到了84%，HbA1c水平也增加了0.4mmol/mol。

研究結果顯示糖尿病緩解與體重管理效果密切相關，干預組在12個月(10.0kg vs 1.0kg)和24個月(7.6kg vs 2.3kg)時的平均體重減輕幅度均超過對照組。干預組中有11%的參與者在24個月內體重減輕超過了15kg，而這一比例在對照組中只有2%(P=0.000)。在體重減輕<5kg的受試者僅有5%在24個月時糖尿病得到緩解，而體重減輕5～10kg者糖尿病緩解率可達29%，體重減輕10～15kg的受試者達到了60%，減重>15kg者有70%獲得了糖尿病緩解。總體來說，體重下降>10kg的受試者有64%在24個月時糖尿病獲得了緩解。心血管疾病的次要評價指標也顯示，強化生活方式干預、減重及血糖管理對于心血管疾病風險的下降存在積極意義。干預組24個月時的收縮壓顯著降低，較對照組降低3.43mmHg(1mmHg=0.133kPa,P=0.040)，同時降壓藥的使用比例也明顯更低(47% vs 60%,OR=0.31,P=0.006)。此外，干預組的甘油三酯水平也顯著降低(P=0.006)。2019年3月，DiRECT研究在完成隨訪24個月后，其結果在英國糖尿病專業會議上發布，之后于2019年5月發表于《The Lancet Diabetes & Endocrinology》雜志，其長期的隨訪結果進一步揭示了強化生活方式改善、膳食干預、體重管理對于社區人群血糖管理的重要意義。

我國自1986年開始在黑龍江省大慶市進行一項領先全球的糖尿病預防研究，其隨訪30年后的研究結果于2019年6月發表于《The Lancet Diabetes & Endocrinology》雜志[9]。研究入選了577例糖耐量受損人群進行為期6年的生活方式干預，并進行長達30年的隨訪，以評估生活方式干預(營養管理，運動，營養管理+運動)對糖尿病發生率、CVD事件、復合微血管并發癥、心血管疾病死亡、全因病死率和預期壽命的影響。30年的隨訪結果顯示，相較于對照組，生活方式干預組糖尿病發病中位時間延遲3.96年，心血管事件風險降低26%，微血管并發癥發生風險降低35%，平均預期壽命延長1.44年。大慶研究30年數據證明，積極的生活方式干預能夠有效地在高危人群預防糖尿病或延后糖尿病的發生。

此外，生物鐘節律與血糖管理及體重管理的相關研究依然是學術界關注的熱點。研究證實，以24h為周期的晝夜節律中，機體遵循著代謝、生理和行為的規律，這個規律既受到機體內在的因素影響，例如下丘腦神經內分泌激素，又受到外在的因素調節，如接受日光照射、進食、睡-醒節律以及運動等，這兩者相互作用影響，對機體的代謝、血糖等發生深遠的影響。2019年6月，ADA年會進行了時間生物學與代謝、血糖與體重管理的重要學術探討。阿拉巴馬大學的教授Courtney Peterson在會上進行了進食時間對于代謝影響的報告，進一步報告了來自于小鼠試驗和受試者臨床試驗的結果，間歇性斷食(time-restrict feeding，TRF)，即每天保持一定時間(>12h)不進食，尤其早期間歇性斷食，調整能量攝入的分布向每日早晨傾斜，避免過晚進食，有助于降低饑餓感、減少進食量，促進體重降低或體脂減少，降低葡萄糖和胰島素水平，增高胰島素敏感度；促進血壓下降；提升脂肪氧化(加強燃脂)，降低氧化應激。Courtney Peterson教授隨后于2019年8月發表于《Obesity》雜志的自身交叉對照試驗，進一步揭示了生物節律與行為方式作用于機體代謝的影響[10]。本研究中，11例超重患者分別進行4天的早期間歇性斷食安排(time-restrict feeding，TRF，全天進食時間為上午8時～下午2時)和常規均衡飲食安排(全天進食時間為上午8時～下午8時)的交叉試驗，證實了早期TRF有助于降低Grhrelin水平和食欲、增加飽腹感，對于體重控制和代謝改善產生積極效應。

Jakubowicz等[11]發表于2019年12月《Diabetes Care》的研究也針對飲食節律對于血糖管理的影響進行了報道。28例確診為2型糖尿病的受試者[BMI：32.4±5.2kg/m2， HbA1c：8.1%±1.1%(64.5±11.9mmol/mol)]被隨機分入3餐攝食組與6餐攝食組，分別進行12周的觀察。結果顯示，3餐攝食組較6餐攝食組可見顯著的體重下降(-5.4±0.9kg,P<0.01)，食欲減低，HbA1c下降[-12mmol/mol(-1.2%)，P=0.000]，以及空腹血糖和夜間血糖水平降低。連續血糖監測顯示，與6餐攝食組比較，3餐攝食組受試者處于血糖異常升高的時間顯著減少，每日所需總體胰島素劑量明顯減低。研究者同時對兩組受試者進行了轉錄組學的檢測，提示3餐攝食組出現了生物鐘基因RORα、SIRT1的高表達，從表觀遺傳學的角度對生活方式、膳食干預對代謝的影響進行了詮釋。

三、展 望

目前，盡管糖尿病藥物及治療策略不斷推陳出新，醫學營養治療以及長期規范的生活方式管理仍是糖尿病治療的基礎。糖尿病營養研究方面，基于人群的強化生活方式干預以及長期前瞻性的隨訪顯示了其對于社區高危人群的顯著改善作用，提示在社區基礎醫療中貫徹強化生活方式及體重管理將在糖尿病長期治療及改善預后方面占據越來越重要的地位，具有重要的衛生經濟學意義。此外，生物鐘節律與生活方式干預對于改善糖尿病患者代謝紊亂的相關研究仍是熱點。精準醫學的興起使得更多的研究越來越趨于與組學檢測等多元的評價手段相結合，提供更多視角的機制研究。今后生物信息技術、組學技術、菌群研究、遺傳研究的將更廣泛地應用于T2DM的研究中，幫助患者進行更精準的營養代謝評價、風險分層、個體化干預。