合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒感染者和普通感染者肝細胞損害和病毒學標志比較

程艷冬 董 晨 楊東輝 潘明潔 許碧云 畢 艷 朱大龍 周乙華

隨著社會經濟發展和人們生活方式的變化，全球糖尿病的發生率不斷升高，2013年我國成人2型糖尿病發生率已達10.4%，且有繼續升高的趨勢[1]。同時，我國是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)中高流行區，盡管隨著乙型肝炎疫苗的普遍接種，兒童和青少年人群HBV感染率明顯下降，但成人感染率仍高達6%[2～4]。糖尿病患者通常存在免疫功能下降，易合并各種感染，糖尿病患者術后也容易發生感染[5，6]。既往研究顯示，雖然我國糖尿病患者中HBV感染流行率與非糖尿病患者相似，而合并糖尿病的HBV感染者，病毒復制是否增加，目前缺乏研究[7]。本研究旨在探討HBV在糖尿病患者體內的復制特點和肝功能損害情況。

對象與方法

1.研究對象：本研究納入54例確診為慢性HBV感染同時合并糖尿病患者，為病例組。其中24例來自于從533例2型糖尿病患者篩查的HBsAg陽性者，另30例來自于江蘇省蘇州郊區體檢人群HBsAg陽性并確診為糖尿病合并患者，其血清保存于-30℃[7,8]。糖尿病患者根據1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準診斷。此外，本研究納入58例慢性HBV感染的非糖尿病患者作為對照組，來自于筆者醫院既往1440例普通體檢人群的HBsAg陽性者[9]，血清-30℃保存。本研究經南京鼓樓醫院醫學倫理學委員會同意。

2. 實驗室檢測：肝功能以丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)為觀察指標，正常高限40U/L即為異常。ALT和AST檢測結果來自于病歷系統或健康體檢資料庫。HBV血清學標志物，包括乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)(深圳華康生物醫學工程有限公司或上海科華生物工程股份有限公司)，采用杭州艾康生物公司試劑定量血清HBV DNA，檢測下限為100IU/ml，在美國ABI StepOne Plus定量PCR儀完成檢測。使用酶聯免疫吸附法檢測抗丙型肝炎IgG抗體和抗戊型肝炎IgM抗體[10,11]。

結 果

1.研究對象基本情況和肝功能比較：HBsAg陽性糖尿病(病例組)患者共54例，HBsAg陽性非糖尿病(對照組)患者58例，兩組患者的性別比例和年齡見表1。兩組患者性別構成比較，差異無統計學意義，糖尿病患者組年齡高于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者的ALT和AST異常情況見表1，其中糖尿病組患者ALT升高比例為9.3%，低于對照組的27.6%(χ2=6.165，P=0.013)，但兩組ALT升高的中位水平相似。此外，兩組患者AST升高比例和中位水平均相似。

表1 研究對象一般情況和肝功能異常率

2.糖尿病患者和對照組HBV標志物比較：54例糖尿病患者組HBeAg陽性3例，陽性率5.6%；58例對照組HBeAg陽性5例，陽性率8.6%，差異無統計學意義(校正χ2=0.069，P=0.793)。表2結果顯示，HBV DNA水平經對數轉換，糖尿病組平均水平為3.65±1.12lg IU/ml，對照組患者平均水平為3.01±1.81lg IU/ml。兩組比較差異有統計學意義(t=2.231，P=0.028)，說明糖尿病患者HBV DNA水平高于對照組患者。此外，兩組ALT和AST升高患者丙型肝炎抗體和戊型肝炎IgM抗體均陰性。

表2 糖尿病合并感染者與普通感染者不同HBV DNA水平構成比[n(%)]

討 論

慢性HBV感染患者是否易發生2型糖尿病，目前仍存在爭議，但當慢性感染者進展為肝硬化時，則糖尿病發生率增加[12～14]。本研究發現，雖然合并糖尿病的HBV感染者HBV DNA水平高于普通HBV感染者，但合并糖尿病的HBV感染者的ALT升高率低于普通HBV感染者。ALT升高是反映肝細胞損害最敏感的指標，這一結果初步顯示，合并糖尿病的HBV感染患者，其肝細胞的損害程度似乎較普通患者輕，值得進一步研究。

既往研究結果顯示，糖尿病患者HBV感染率與普通人群相似，說明糖尿病不是感染HBV的易患因素，感染HBV的普通人群肝功能異常率略高于糖尿病患者，但差異無統計學意義[7]。本研究隨著合并糖尿病的HBV感染患者樣本量擴大，普通感染HBV者ALT異常率高于合并糖尿病的感染者。本研究結果同時顯示，在HBV感染者中，HBeAg陽性率在糖尿病患者和普通患者中比較差異無統計學意義，但糖尿病患者HBV DNA水平高于普通患者，這提示糖尿病患者對HBV的清除能力較普通患者降低。HBV感染人體后，病毒并不直接引起肝細胞損害，肝細胞損害是由于機體在免疫清除肝細胞中的HBV而造成的免疫病理損害。糖尿病患者通常免疫功能較普通人群低下，慢性HBV感染者發生糖尿病后，因機體的免疫功能受到不同程度抑制，從而機體對病毒的清除下降，因此HBV DNA水平較高，對肝細胞的損害也減輕。

本研究中，糖尿病組患者的年齡高于普通HBV感染組，但這種年齡差異可能與糖尿病患者HBV DNA水平高和ALT異常率低無關。研究表明，慢性HBV感染者隨著年齡增長，機體將產生特異性細胞免疫，能抑制病毒復制，因此HBV DNA水平隨年齡增長而下降[15]。而本組糖尿病患者并沒有因年齡增加而HBV DNA水平下降。此外，普通HBV感染者通常隨年齡增長，ALT異常率增加，但在本組合并糖尿病的HBV感染者中，ALT異常率增加反而降低，因此提示合并糖尿病的感染者ALT異常率高與年齡也無關[16]。

本研究僅對研究對象進行了橫斷面研究，沒有長期隨訪這些患者，因此沒有比較合并糖尿病的HBV感染者和普通感染者的肝臟疾病的遠期情況，這是本研究的不足。另一個不足是本研究為回顧性研究，難以兼顧肝功能的全面情況。

綜上所述，本研究結果顯示，合并糖尿病的HBV感染者體內的病毒水平高于普通HBV感染者，其肝細胞損害程度也較普通感染者輕。今后需進一步加大樣本量研究，將有助于對合并糖尿病的HBV感染者的合理診治。