腦機接口在意識障礙中應用的研究進展

呂 威 虞容豪 謝秋幼

現代急危重癥救治技術的發展，使得更多重型腦損傷患者的生命得以挽救。但在度過早期昏迷階段(2～4周)后，仍有許多患者的意識在相當長時間內未恢復，從而導致處于慢性意識障礙(disorder of consciousness，DOCs)的患者數量不斷增加。據報道我國每年新增 DOCs患者超過10萬例，年累計開支達300億～500億元人民幣，而且DOCs患者的療效不確切，預后難以判定，臨床處理十分困難[1]。腦機接口(brain-computer interface，BCI)作為一種新媒介，已經越來越廣泛地被應用于康復醫學領域，它能夠幫助重型顱腦損傷患者克服運動、語言功能障礙，實現與外部環境的交流。本文回顧了BCI在意識障礙中應用的研究現狀，希望能挖掘BCI在DOCs領域中的應用潛力進而為臨床醫生解決臨床決策問題。

一、腦機接口概述

腦機接口是一項不依賴于大腦常規信息輸出通路就可實現與外界環境交流的技術，通過該技術可在大腦與電子設備之間建立一種直接的聯系，將大腦活動直接轉化為計算機命令，使人不依賴正常的骨骼肌肉系統就可直接控制外部設備[2]。BCI作為信號轉換系統，主要通過采集大腦信號，對信號進行特征提取，得到機體某一功能活動最具代表性的特征向量，然后通過特征轉換算法將提取后的信號轉換為控制外界設備的命令[3]。

BCI所采用的信號源可以是功能性磁共振成像(functional magnetie resonance imaging，fMRI)、功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)、腦電圖(electroencephalography，EEG)等，但fMRI及fNIRS成本過高，實時性、便攜性、穩定性差等特點限制了其在臨床上的推廣應用[2]。目前應用最廣泛的仍是基于EEG的BCI系統，EEG相對來講便宜、設備簡單、采集方便、對室內環境要求低，不足之處是信號質量差。一般來說，基于EEG技術的BCI是通過利用腦電中的不同成分來實現的，例如事件相關電位P300、大腦皮質運動感覺μ/β節律、穩態視覺誘發電位、慢皮質電位等不同的腦電信號。BCI獲取信號的方式分成侵入性和非侵入性兩類，侵入性BCI需要外科醫生通過外科手術將芯片置入大腦，存在侵入性損傷及機體異物排斥反應，不易讓人接受，而非侵入性BCI僅需采集大腦皮質的表面信號，無創、安全、便捷讓更多人所接受[4]。

信號處理是BCI的核心，將輸入信號轉化為控制信號，患者接受控制信號后得到反饋，檢測者根據反饋實時調節腦信號。信號處理包括特征處理和特征轉換算法，特征轉換算法是通過線性或非線性轉換函數來實現的，不同的BCI采用不同的特征轉換算法。顯示屏是BCI常用的輸出設備，例如在屏幕呈現的信息中讓受試者選擇某張圖片或數字或控制鼠標的移動等[5]。

根據既往BCI研究，BCI在臨床康復中主要包括兩個功能[4]:(1)輔助性BCI：旨在恢復喪失的功能，例如閉鎖綜合征的溝通功能和四肢癱瘓的運動功能，應用于患者的日常生活中，提高生活質量。(2)康復性BCI：BCI訓練過程中實時反饋信息給患者，激活其大腦神經可塑性，提高康復療效。

二、腦機接口在意識障礙中的應用

慢性意識障礙包括植物狀態(vegetative state，VS)或無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)、微意識狀態(minimally conscious state，MCS)、脫離微意識狀態(emergency minimally conscious state，EMCS)等[6]。對于意識水平的評估，國際通用的“金標準”是行為學量表評分，尤其是修訂版昏迷恢復量表。但事實上，意識障礙患者經常伴隨運動功能障礙，因此亟需不依賴運動通道(外周神經或肌肉組織)的臨床輔助工具，協助臨床醫生檢測意識征象。BCI則直接記錄大腦活動而不需要任何行為反映，將更有利于BCI在臨床上的應用。BCI技術可應用于慢性意識障礙患者(尤其VS/UWS、MCS)的診斷、預后評估、交流及康復治療。

1.腦機接口在意識障礙診斷與評定中的應用:慢性意識障礙的診斷與評定主要利用基于行為學觀察的修訂版昏迷恢復量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)，通過更細微的臨床行為變化如疼痛定位、視覺追蹤等確定患者脫離VS進入MCS[7]。然而由于受到評定者主觀因素和臨床諸多干擾因素影響，如患者并發癥出現、注意維持困難、認知損害、鎮靜藥物使用等，以致臨床醫生做出診斷時仍有較高的誤診率，有文獻報道高達40%，很多MCS患者被誤診為VS/UWS，低估了DOCs患者的意識水平[6]。在意識障礙背景下，BCI首要目標是篩選出大腦信號中與遵囑反應相關的特定成分，作為意識存在的證據。遵囑反應的出現預示著從VS/UWS蘇醒或者是恢復為MCS，功能性交流的出現則意味著脫離MCS[7]。同樣遵囑反應和功能性交流也可用來區分VS/UWS和閉鎖綜合征(locked-in syndrome，LIS)患者。趙磊[8]通過分析15 例 DOCs 患者在喚名刺激下BCI 采集的腦電信號復雜度，發現12 例患者的腦電復雜度在刺激前后出現了較為明顯的變化。Pan等[9]提出一種基于聽覺P300 及VEP的視聽覺混合型BCI，通過對12例受試者(4例健康者,7 例DOCs 患者,1 例LIS 患者)同時展示自己的照片與陌生人的照片,并要求受試者按照指令選擇相應的照片，結果發現4例健康者、1例VS患者、1例MCS患者及1例LIS患者能夠檢測到命令追蹤，認為BCI系統可作為一種支持性的床邊工具檢測DOCs患者的意識。Xiao等[10]通過對15例DOCs患者進行視覺定位的BCI評估，發現BCI可克服CRS-R量表的不足，作為CRS-R的輔助性行為評估工具用于意識水平的檢測，更好地區分VS與MCS。Owen等[11]通過運動想象的范式率先研究BCI系統檢測遵囑反應的可能性，研究結果表明1例VS/UWS患者在fMRI試驗中能夠遵囑做出運動想象(打網球、在房間行走)。Cruse等[12]利用基于EEG的BCI采集16例VS/UWS患者的腦電信號，發現3例VS患者可以重復且可靠地遵循指令(如想象握住右手和想象運動其手指或腳趾)。綜合以上研究，BCI 可以作為意識評估方法的一種補充，可彌補目前臨床上僅限于行為量表評估意識的不足。

2.腦機接口在意識障礙預后判斷中的應用：預后判斷是臨床醫生面對患者家屬最需回答的問題。既往研究表明患者年齡、陣發性交感神經興奮出現、植物狀態持續時間、體感誘發電位N20存在與否、CRS-R評分等與預后密切相關[13]。隨著新的神經電生理檢測手段的出現，BCI對于意識的判斷有較高的價值，是否可以作為更加理想的預后指標，值得探討。林清[14]通過檢測23例DOCs患者的BCI在線準確率，并將其與預后GOS評分進行多因素回歸分析，研究發現BCI對DOCs患者預后結局預測準確率為84%，表明BCI的在線準確率能夠較好地評估患者的預后。何艷斌等[15]通過行為量表聯合電生理檢查對49例DOCs患者進行預后評估，研究發現BCI在線準確率與患者預后相關性最強，而且EEG、體感誘發電位、CRS-R評分、BCI在線準確率4種方法聯合檢測的準確率更高。有研究表明事件相關電位P300存在可作為預測指標之一，Schnakers等[16]提出采用聽覺P300的方法檢測遵囑反應，所采用的范式是讓22例DOCs(8例VS/UWS，14例MCS)患者在一系列隨機出現的名字序列中計數目標名字出現的次數，結果發現5例MCS患者在主動計數自己名字出現次數時，顯示出了比被動地聽名字時更為顯著的P300響應，而8例VS患者沒有對主動性任務產生任何反應，從而認為P300響應越顯著，預后相對較好。但目前將BCI應用于DOC預后判斷仍處于起步階段，未來仍需要多中心、大樣本、隨機對照研究進一步探討BCI的預后評估價值。

3.腦機接口在意識障礙患者交流中的應用：基于EEG技術的BCI在正常受試者、肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者中已經初步驗證了交流的有效性[17]。一項在6例ALS患者中的研究顯示，基于P300的BCI可為5例患者建立有效交流，其中4例患者后來還利用該系統拼寫單詞，證明了其功能上的可交流性[18]。在DOCs患者中，Li等[19]對6例VS患者、3例MCS患者、2例EMCS患者進行基于P300和VEP的混合BCI測試，發現5例DOCs患者能夠進行數字處理、計算和命令跟蹤，表明借助BCI技術可在DOCs患者身上進行認知交流檢測。Wang等[20]對 7 例DOCs患者進行視聽覺聯合刺激,讓患者按照指令選擇相應的數字,通過分析腦電發現其中 5 例患者可以按照指令選擇相應的數字。Byrne等[21]報道了1例VS患者在BCI系統協助下，能夠正確回答出關于其家人名字的5個簡單問題。然而Lule等[22]對18例DOCs患者進行基于聽覺P300的BCI測試，結果發現1例LIS患者取得60%準確率，另1例LIS患者僅取得20%的準確率，提示該實驗范式不能用于BCI交流功能。在DOCs患者中應用BCI進行溝通交流僅僅是初步嘗試，距真正能夠應用于臨床仍有較遠距離。但這種輔助性的交流技術研發，對于慢性DOCs患者未來生存質量的改善有很大的意義。

4.腦機接口在意識障礙患者康復治療中的應用：VS/UWS本質上是大腦各功能區的聯系喪失，殘存的腦功能區之間缺乏有效的連接或整合來支撐有效的意識，基于此理論相信意識的恢復一定程度上依賴中樞神經系統重塑。中樞神經能通過獎勵、懲罰等信息反饋得到加強，BCI利用患者中樞神經信息輸出控制外周成分，將中樞神經系統與外周神經系統形成“閉合環路”，從而促進大腦功能重塑。有研究表明依托BCI反饋信息對大腦進行干預，可激活大腦神經可塑性，促進皮質重塑，改善神經功能。劉小燮等[23]對1例腦卒中患者進行基于運動想象的BCI-FES 訓練，結果該患者大腦可塑性表現為病灶同側大腦代償功能逐漸恢復，對側大腦泛化激活減少。陳樹耿等[24]對6例腦卒中患者進行基于運動想象的閉環式BCI康復訓練，研究發現訓練可促進大腦相應腦區的激活。Caria等[25]利用基于運動想象的fMRI-BCI同樣證實了BCI一定程度上具有促進神經皮質重塑的作用。然而以上研究主要應用于腦卒中后運動障礙的患者，對于目標人群的選擇有局限性，需要患者維持足夠注意力及認知功能才能配合完成運動想象的任務。對于DOCs患者這類特殊人群，尚未研發出適合他們范式的BCI康復系統，由于大腦損傷后康復機制復雜，通過多模態BCI的訓練后能否促進神經重塑更快恢復患者的意識，亟待進一步臨床驗證。

三、腦機接口在意識障礙患者中的應用挑戰

雖然目前較多研究表明BCI已經成功應用于DOCs患者，但目前的BCI中較高的假陰性率不容忽視。慢性意識障礙患者經常出現覺醒波動、疲勞和注意維持困難等，特別是MCS患者，因此應用BCI系統進行評估時，實驗范式的復雜性(刺激、指令)、持續時間以及檢測結果的重復性是需要考慮的重要因素。對于交流功能而言，BCI評估應該采用更簡單易懂的問題，嚴重腦損傷的患者要給出“是”或“否”問題的正確答案十分艱難。另外腦損傷常常造成患者感官功能障礙，如皮質性耳聾、失明、眼動障礙等，大部分DOCs患者無法長時間集中注意力，將會對BCI分類結果產生負面影響，因此在研發BCI系統時需要考慮更多的范式去適應各種感官缺陷和減少假陰性結果的數量。設計合理的實驗范式尤為重要，而成功的實驗范式完全依賴于患者想要完成任務的意愿，在失去動機或無動性緘默癥的情況下，意愿也相應降低，所以必須謹慎考慮到以上因素，然而目前技術上暫時無法區分DOCs患者是缺乏動機完成任務還是根本無意識。此外，面對BCI的結果，即使是陰性的結果也應該謹慎解析，隱性意識的患者未被檢測到的可能性在不同實驗范式中存在顯著差異，陰性結果并不代表患者真正沒有意識，同時陽性檢測結果也不應被視為意識存在的明確證據，而應該被當作討論臨床發現的機會[5]。目前BCI應用于DOCs的研究是一個很有前景的方向，但問題還很多，未來仍需要更深入的研究解決當前的問題。

四、展 望

既往多個臨床研究發現BCI技術可用于DOCs患者的意識檢測和評定，并且為他們建立特殊的信息交流渠道，從而實現大腦與外界環境的信息交互。BCI作為一種新興媒介，將為康復醫學帶來新的進步，尤其在意識障礙領域，BCI的應用將突破傳統行為學量表檢測手段的困境，使檢測結果更精準，降低誤診率。BCI的交互作用還可以對患者受損的中樞神經形成反饋，促進大腦的重塑和代償，提高康復效果，相信未來將為DOCs患者促醒及康復治療提供新手段。當今時代隨著VR技術的興起，VR技術的應用或許讓患者在更逼真的環境中產生更穩定準確的EEG信號，從而提高BCI的性能，這也許是未來發展的方向。但目前這些研究均存在樣本量不足以及假陰性率高的問題，未來仍需要開展多中心、大樣本、隨機、對照研究來進一步探討BCI的臨床應用價值，克服限制BCI在DOCs中應用的挑戰，從而為DOCs診斷與治療提供更為可靠的工具。隨著醫學與工科的不斷發展和融合，人工智能的崛起，在多學科人才(工程師、臨床醫生、康復治療師)協同工作下，相信未來BCI技術將向更高科學層次和更深技術內容的境界發展，并為更多DOCs患者帶來新的希望。