氟伐他汀藥物基因組學的研究進展

嚴同

成都市第三人民醫院肥胖與代謝性疾病中心，成都 610031

1 氟伐他汀的代謝通路

氟伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，用于治療高膽固醇血癥（Hypercholesterolemia）。它是兩種對映異構體的外消旋混合物，其中3R，5S-氟伐他汀的活性是3S，5R-氟伐他汀的30倍［1］。肝攝取轉運通常是系統清除藥物速率的決定性程序。因此，預測攝取清除率和確定單個轉運體對肝臟整體攝取的貢獻的能力對于評估與藥物-藥物相互作用和藥物遺傳學相關的潛在藥動學和藥效學變異性至關重要。氟伐他汀主要通過細胞色素P450酶2C9亞型（CYP2C9）進行最主要的代謝［2,3］。此外，氟伐他汀也通過CYP3A4、CYP2C8代謝，也可能包括CYP2D6和CYP1A1兩個代謝途徑［2］。

1.1 氟伐他汀與CYP2C9細胞色素P450蛋白是單加氧酶，可催化涉及藥物代謝和膽固醇、類固醇和其他脂質合成的許多反應。該蛋白定位于內質網，其表達由糖皮質激素和一些藥理學試劑誘導。該酶參與了目前使用的大約一半藥物的代謝，包括對乙酰氨基酚、可待因、環孢菌素A、紅霉素和氯喹等。該酶還代謝某些類固醇和致癌物。CYP2C9基因編碼酶為細胞色素P450超家族的成員。

他汀類藥物在人體內的主要代謝途徑不同，氟伐他汀主要由CYP2C9通過肝轉化而代謝，由于氟伐他汀通過CYP2C9的特定代謝途徑，與其他HMG-CoA還原酶抑制劑相比，氟伐他汀僅輕度易受藥物相互作用的不良影響，并且不易發生藥代動力學相互作用［3］。更重要的是，已顯示出化學抑制特定CYP亞型的酶活性可提高相應他汀類藥物活性形式的血漿濃度［3］。以活性形式口服的氟伐他汀約有60%通過細胞色素P450代謝為無活性形式。體內研究表明，CYP2C9同工型的相對貢獻超過80%［4］。CYP2C9專門生成2種主要代謝物-6-羥基和N-去異丙基氟伐他汀，而第三個已知的代謝物-5-羥基氟伐他汀是通過涉及CYP2C9、CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6的多種途徑形成的。

1.2 氟伐他汀與CYP3A4氟伐他汀的降血脂功效不依賴于CYP3A4途徑，CYP3A4是個體對其他他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）反應差異的遺傳決定因素。CYP3A4基因編碼酶也為細胞色素P450超家族的成員，該基因是染色體7q21.1上細胞色素P450基因簇的一部分。動物實驗顯示，氟伐他汀可抑制CYP3A4活性，且呈濃度依賴性。氟伐他汀可進而抑制CYP3A4介導的雷格列奈在小腸或肝臟中的代謝，因此，同時使用雷格列奈和氟伐他汀可能需要密切監測潛在的藥物相互作用［5］。

2 氟伐他汀為多種藥物轉運蛋白的底物

氟伐他汀還是幾種藥物轉運蛋白的底物，包括有機陰離子轉運多肽（Organic Anion Transporting Polypeptides,OATP）1B1、1B3、2B1，乳腺癌抗性蛋白（Breast Cancer Resistance Protein），多 藥耐藥相關蛋白（Multidrug Resistance-associated Protein）［2］，和鈉依賴性牛磺膽酸鹽共轉運多肽（Sodium-dependent Taurocholate Cotransporting Polypeptide,NTCP）［6-10］。

2.1 氟伐他汀與OATP1B1他汀類藥物顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平（≤50%）與大幅度降低心血管風險有關，但由于潛在不良反應的增加而使其臨床應用受到限制。SLCO1B1基因編碼的OATP1b1是細胞攝取他汀類藥物的主要轉運體，尤其是氟伐他汀。SLCO1B1基因變異可能影響氟伐他汀等他汀類藥物的生物利用度，因而可能影響其藥物療效和潛在的不良反應。Philippe Couvert等人的研究證實了OATP1B1與氟伐他汀的藥理作用和藥效有關，由c463C＞A多態性的存在所區別的常見*14等位基因與氟伐他汀降脂效果增強有關。其中，由于連鎖不平衡，除了野生型等位基因（*1a）外，研究者只檢測到SLCO1B1的4個等位基因（*1b、*5、*14和*15）。C463A基因型與對應于*14等位基因的c.388G顯著相關（P=0.005），與治療后的平均LDL-C值顯著相關（P=0.000 5）。與雜合子C/A患者（-36.2%，126 mg/d1，n=111）和純合子A/A（-41%，115 mg/d1；n=15）相比，純合子C/A基因型294例（n=294）LDL-C降低較少，治療后LDL-C水平（-31.5%，138 mg/dl）明顯升高（P＜0.01）［11］。

2.2 氟伐他汀與NTCPYi-an Bi等［12］的研究利用基因轉染的細胞模型，研究了氟伐他汀等他汀類藥物與NTCP的相互作用。此外，還利用體外肝細胞模型評估了NTCP的攝取清除率和NTCP對肝臟整體攝取的貢獻。然后利用靶向蛋白組學定量方法檢測NTCP蛋白的表達，以證實NTCP在肝細胞懸液和培養模型中的表達及其穩定性。結果發現，NTCP介導的攝取對氟伐他汀等三種他汀類藥物的肝細胞主動攝取均有顯著的促進作用。然而，NTCP介導的攝取對整個主動肝攝取的貢獻是復合依賴性的，從24%～45%不等［12］。Rick Greupink等［13］研究表明，氟伐他汀確實是一種NTCP底物，是一種有效的NTC競爭性抑制劑。然而，隨后的研究表明，在臨床相關的血漿濃度下，NTCP對人肝細胞的整體蓄積貢獻很小。因此，在正常情況下，NTCP介導的藥物攝取似乎不是一個重要的肝細胞攝取途徑。

3 氟伐他汀藥代動力學與基因多態性

氟伐他汀的藥代動力學存在較高的個體差異。功能降低的CYP2C9*3（c.1075A＞C,p.Ile359Leu,rs1057910）等位基因與兩種氟伐他汀對映體的血漿濃度顯著升高有關［14］。此外，功能降低的ABCG2c.421C＞A（p.Gln141Lys,rs2231142）變 異與消旋氟伐他汀的血漿濃度顯著升高相關［15］。另一方面，功能降低的SLCO1B1 c.521T＞C（p.Val174Ala，rs4149056）變體和ABCB1 c.1236T-c.2677T-c.3435T單倍型未影響氟伐他汀藥代動力學［16,17］。

以往研究未評估多種基因變異對氟伐他汀藥代動力學的綜合影響，P?ivi Hirvensalo等［18］研究通過對200名健康志愿者口服40 mg外消旋氟伐他汀后確定了3R，5S-氟伐他汀和3S，5R-氟伐他汀的藥代動力學，研究者還使用大規模平行測序技術對379個藥代動力學基因進行了完整測序。研究發現，在200名健康志愿者中，血漿濃度-時間曲線下3R，5S-氟伐他汀和3S，5R-氟伐他汀從0 h到無窮大（AUC0-∞）的變化分別為16倍和19倍。CYP2C9基因上游的一個單核苷酸變異（SNV）rs77760615與這兩種氟伐他汀對映體的藥代動力學之間存在最強的關聯。每多一個變異等位基因的拷貝，3R,5S-氟伐他汀的AUC0-∞增加70%（P=2.16×10-10），而3S,5R-氟伐他汀的AUC0-∞增加89%（P=2.93×10-11）。在對該變體進行調整后，一個內含子SLCO1B1變體rs58310495上，每多一個變異等位基因的拷貝，3R,5S-氟伐他汀的AUC0-∞增 加34%（P=3.07×10-10）。在3S，5R-氟伐他汀的AUC0-∞方面，沒有其他變異在統計學上顯著相關。研究中的遺傳變異對氟伐他汀對映體的血漿峰值濃度（Cmax）或消除半衰期（t?）均無明顯影響。

4 總結與展望

與其他他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀等）在人體內的主要代謝途徑不同，氟伐他汀主要由CYP2C9通過肝轉化而代謝。而CYP2C9的遺傳變異顯著影響氟伐他汀的藥代動力學。此外，SLCO1B1基因編碼的OATP1b1是細胞攝取他汀類藥物的主要轉運體，尤其是氟伐他汀。而SLCO1B1基因型對活性3R，5S-氟伐他汀藥代動力學具有對映體特異性作用。但是，在體外OATP1B1的吸收中，對映體之間沒有觀察到明顯差異。基因型評分可預測CYP2C9和SLCO1B1變體的組合如何影響3R，5S-氟伐他汀的暴露并有助于預測肌毒性的風險。上述評估多種基因變異對氟伐他汀藥代動力學綜合影響的研究僅來自于小樣本量的歐洲地區列隊研究。未來，加入亞洲族群的更大樣本量研究將有助于探討遺傳變異影響氟伐他汀藥代動力學的個體差異，進而指導臨床精準用藥。