結直腸癌肝轉移癌外科治療現狀

劉 軍 付馬墨陽

我國居民結直腸癌發生率和病死率均位居惡性腫瘤的前5位，且發病年齡呈逐漸年輕化的趨勢。約25%～30%的結直腸癌患者出現結直腸癌肝轉移(CRML)，其中同時性及異時性各占25%，雖然CRML為晚期疾病，且病死率占結直腸癌總病死率的60%～71%，但隨著治療策略及手術方式的進步，臨床研究表明通過手術切除腫瘤可以實現根治[1]。治療目的也從傳統意義上的R0切除變為無疾病證據(no-evidence of disease, NED)。NED的定義是指從當前病理學、影像學、分子生物學等檢查中均未明確腫瘤存在的證據。而在治療方式上，經多學科團隊(multidisciplinary team，MDT)這種醫療模式，多角度、多方面評估患者并制定更有針對性的治療計劃，使得一部分最初肝轉移灶無法根除的患者，通過治療后可以轉化為可切除或達到 NED 狀態，使患者預后得到提高，生活質量得到改善[2，3]。

一、可手術治療的治療策略

《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(2018版)》提出肝轉移灶手術切除的標準為:①結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；②根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍,肝轉移灶可完全(R0)切除,且要求保留足夠的功能性肝組織(剩余肝臟容積30%～40%,采用三維 CT、3D 數字成像技術等有助于評估剩余肝臟容積)；③患者全身狀況允許,無不可切除或毀損的肝外轉移病變,或僅為肺部結節性病灶,但不影響肝轉移灶切除決策的患者[4]。

1.手術時機的選擇：在行外科手術的時機選擇上，Chen等[5]研究有關切除時間(time to surgery, TTS)對CRML患者預后的影響，他們將TTS定義為從CRLM的診斷到首次行肝切除的時間。將281例患者分為短TTS(<3個月)，中等TTS(3～6個月)以及長TTS(>6個月)。結果顯示，雖然TTS的總生存期(OS)相似，但術后長TTS的總生存期(OS)[44個月,95% CI: 34～52個月]較短TTS[59個月,95% CI:43～79個月]及中等TTS[63個月，95% CI：52～108個月]更差(P均<0.01)。多因素分析(HR=1.6,P<0.01)顯示，術后OS與長TTS呈顯著負相關。

2.手術方式的選擇：目前可切除CRML手術治療中，手術方式的選擇尚有多種選擇。Raoux等[6]在結直腸癌肝轉移癌(synchronous colorectal cancer liver metastases, sCRLM)的手術治療中，定義有3種方式：①“傳統分步切除”，即首先切除原發灶而后切除肝轉移癌；②“聯合切除”，即同時切除原發灶及轉移癌；③“肝優先切除”，即優先切除肝轉移灶而后切除原發腫瘤。Raoux等[6]將209例sCRLM患者分為3組，分別采用不同的切除方式，結果表明3種切除方式均為可行方式，且生存率比較差異無統計學意義，采用“聯合切除”方案的患者可能出現更多的并發癥。Slupski等[7]將131例病例分為聯合切除及分步切除，顯示其長期生存率類似，因此手術方式可結合患者年齡、腫瘤直徑及位置、患者經濟狀況等綜合考慮決定。而國內也有研究表明，設置對照組為聯合切除，試驗組為分步肝切除，通過隨訪觀察結果顯示，試驗組的預后生存率明顯高于對照組，因為分步肝切除可實時檢測到不易觀察到的癌細胞轉移，對于了解腫瘤進展以及降低殘余肝臟腫瘤復發率十分有利。對于異時性肝轉移癌中首選手術治療，而其預后比同時性肝轉移癌更好[8]。對于腫瘤切除范圍上來說，保留實質肝切除(PSH)與肝大部切除(MH)在多發性結直腸癌肝轉移(CLM)患者中的效果仍是一個有爭議的問題。Donadon等[9]研究顯示，PSH在降低術后發生率和生存獲益方面優于MH。只要在技術上可行，PSH應該被認為是替代MH的合適選擇。

隨著手術技術的進步，與腹腔鏡下結直腸癌切除術加開放肝轉移癌切除術比較，手術方式中采用腹腔鏡切除原發灶及肝轉移灶技術術中出血較少，術后住院時間較短，術后并發癥指數(PMI)更低[10]。對于基礎狀態較差，伴有多種基礎疾病以及高齡、難以耐受手術的患者而言，腹腔鏡手術相對傳統開腹手術治療優勢更加明顯。而隨著3D腹腔鏡技術的成熟，在直腸癌肝轉移手術中較傳統的腹腔鏡技術相比，3D腹腔鏡技術更容易進行分離、切割和縫合等外科操作，尤其對于靠近膈頂的肝臟腫瘤更便于手術切除。有國內研究表明，3D腹腔鏡結合NOSE技術同期手術切除是可行的，由于無切口，術后患者可早期下床活動，減少并發癥風險，但該術式缺乏遠期療效分析及對照，因此還需進一步研究[11]。為了更加準確的定位手術部位，術中可采用吲哚菁綠(ICG)熒光影像技術于術中實時明確肝轉移瘤的部位、直徑及數目，為手術切除肝腫瘤導航，也為患者的R0切除提供依據，并且可以減少膽管損傷、膽汁漏等術后并發癥，改善患者預后[12]。

3.射頻消融：射頻消融(radio frequency ablation,RFA)是一種通過CT或超聲等影像技術，在影像學的引導下經皮穿刺，直接將射頻電極插入腫瘤組織并發出高頻射頻波，使腫瘤細胞收到熱能從而壞死的技術，RFA用于治療殘留于肝臟內無法切除或位置較深的腫瘤，以避免肝實質的損傷。對于肝臟轉移癌直徑<1.8cm的轉移灶更為有效[13]。行射頻消融的時機可分為：①行肝轉移灶切除時聯合應用射頻消融；②行手術治療后再次行射頻消融治療。Chun 等[14]研究認為，腹腔鏡直視下行射頻消融與經皮穿刺射頻消融術比較，并發癥更少且程度更輕，腫瘤滅活更徹底。相對于單純射頻消融治療，聯合腹腔鏡下或開腹直視下操作對于特殊位置(如靠近膈頂、膈肌以及第一、第二肝門等位置單純依靠體外穿刺可能會造成損傷的轉移灶所在部位)達到更小的損傷以及更好的預后。而由于射頻消融具有精確、微創、可重復性的優點，對正常組織的影響較小，可減輕手術切除肝臟體積較大造成患者術后肝衰竭[15]。同時也有研究表明，采用腹腔鏡結直腸癌根治術聯合肝轉移灶射頻消融術時，手術時間、術中出血量均小于單純腹腔鏡下結直腸癌根治術，術后并發癥總發生率低于對照組，而1年及2年復發率無明顯差別[16]。對于多發肝轉移癌患者(腫瘤數目>4個的患者)，射頻消融治療聯合外科手術切除可以獲得更好的預后效果[17]。Masuda等[18]研究顯示，在腫瘤數目>4個的患者中，手術切除聯合RFA(n=68)和單純切除(n=81)組的OS比較，差異無統計學意義(5年OS: 31.9% vs 34.1%，P=0.48)，但復發率較單純切除組降低。

二、不可手術治療的治療策略

有研究表明，首次就診中可行根治性切除的結直腸癌肝轉移患者僅占10%～20%，且5年生存率較低。大部分患者首診時并不存在直接手術治療的機會，隨著技術的發展，應用全身化療、化療聯合靶向治療、肝動脈導管栓塞術等方法，以期達到無疾病證據(no-evidence of disease, NED)的治療目的并限期實施手術的治療方法[19]。

1.全身化療：全身化療在術前應用可有效改善生存質量，并將不可切除的轉移癌轉化為可切除的情況實現根治，目前常用的化療方案為FOLFOX方案及FOLFIRI等[20]。有研究表明，單純化療方案聯合靶向治療可以取得更好的效果，FOLFOX方案聯合貝伐珠單抗治療，通過不同的機制抑制腫瘤生長，可以取得更好的效果[21]。在轉化治療后的手術時機選擇上，有研究表明轉化治療聯合靶向藥物要注意毒性不良反應的發生，例如貝伐珠單抗可增加器官穿孔出血等風險。Ellis等[22]研究表明，停用貝伐珠單抗后6周進行手術治療較為安全。Karoui 等[23]研究顯示，增加化療周期數顯著增加了圍術期并發癥發生率，術前行6個周期新輔助化療后再行手術治療，術后并發癥發生率為54%，而對照組為行新輔助治療≤6 個周期，其術后并發癥的發生率僅為19%。從轉化治療的時間上來說，新輔助化療應以不超過6～8 個周期，或者不超過3～4 個月為宜[24]。

目前為了使轉化治療的生物利用度得到提高，納米級藥物傳遞系統(nanoscale drug delivery systems，NDDS)正在獲得重視，它可以通過不同的傳遞通路提高藥物的利用度，獲得更好的效果。目前納米制備的腫瘤治療藥物多集中在原位腫瘤的治療上。腫瘤轉移的病理機制復雜，原位腫瘤血管生成、血管浸潤、循環腫瘤細胞、血管外滲透、靶器官生長、繼發轉移等過程受到多種因素的影響。臨床醫生、生物學家和制劑師仍然需要深入研究NDDS中抗轉移的新靶點。同時，關于NDDS的臨床安全性、毒性和有效性有待于進一步研究[25]。

2.介入治療：肝動脈導管栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是一種新型的治療不可切除的結直腸癌肝轉移的治療手段，其原理是將化療藥物沿肝動脈灌注到病灶部位，在藥物的作用下可以造成腫瘤血管栓塞，阻止腫瘤區域的血供，也可使化療藥物得到延緩釋放，提高了轉移病灶內的藥物濃度及藥效持續時間，同時使化療藥物局限于腫瘤內局部，使全身藥物濃度減少，化療藥物所導致的全身的不良反應也相應降低。有研究顯示，TACE治療聯合其他治療方式可以獲得更好的療效，徐毅等研究TACE聯合射頻消融治療結果顯示，聯合組臨床療效與疾病控制率(82.61%)均優于TACE組(63.04%)，提示聯合治療能夠有效提高結直腸癌肝轉移患者的臨床療效，且聯合組患者PFS、OS均長于TACE組，表明聯合治療對于患者預后有重要意義[26]。

有研究表明，在不可切除的肝轉移癌中，射頻消融臨床效果確切，不良反應較小，和單純全身化療比較，采取射頻消融治療的總有效率為96.67%，高于單純全身化療的73.33%，差異有統計學意義(P<0.05)[27]。最大直徑≤3cm且個數≤3個的結直腸癌肝轉移灶，射頻消融能達到完全消融的效果，但射頻消融的患者復發率高于手術切除[28]。因此射頻消融聯合TACE可形成互補作用，在治療不可手術切除的結直腸癌肝轉移中可獲得較好的治療效果。原因可歸結于：①TACE 后碘油積聚，可在RFA治療時定位更加準確，在缺乏血供腫瘤的治療中更加準確地發現病灶; ②可徹底殺滅化療殘留病灶; ③TACE可延緩化療藥物的釋放，從而延長化療間歇期，可使患者得到充分的休養以接受二線或三線治療; ④部分肝轉移患者經RFA治療后表現為影像學完全緩解，可將化療再次提升到“術后輔助”的階段，也非常有利于患者心理狀態的調整[29]。

三、展 望

在以往的治療觀念中，結直腸癌伴肝轉移的患者往往已經失去手術機會，現如今隨著治療策略及手術方式的進步，更多的研究表明手術切除可以實現根治。而治療目的也從傳統意義上的R0切除變為無疾病證據，因此越來越多的結直腸癌肝轉移的晚期患者獲得了手術治療的機會，從而得到延長生命甚至NED的可能。在施行手術的時機上，現在的研究大多以發現腫瘤3個月及6個月為界限，而隨著時間的延長，預后效果更差。在手術方式上，目前主要包括：①傳統分步切除法；②聯合切除；③肝優先切除。從切除范圍來講，保留肝實質切除與肝大部切除的預后還有待于進一步研究。在不可手術治療的治療策略中，MDT成為優化患者預后的方式，多種治療方式聯合應用效果可能優于單一治療方式。因此，當前的研究已經為治療結直腸癌肝轉移提供了多角度的思路與方式，應當拓寬思路，以期為患者帶來更好的預后。