中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用

王燕萍，吳素慧

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030000; 2.山西白求恩醫(yī)院婦產(chǎn)科,太原 030000)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(nutrophil to lymphocyte ratio，NLR)最初由Bass等[1]于1983年作為炎癥指標(biāo)提出，人們認(rèn)為NLR增加是對(duì)各種外部創(chuàng)傷和刺激的應(yīng)激反應(yīng)，是表現(xiàn)全身性炎癥的指標(biāo)之一。對(duì)腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)是幾乎所有人類癌癥的特征之一[2]。炎癥與癌變相互作用的病理生理機(jī)制目前尚不明確，但對(duì)于具有癌變預(yù)測(cè)價(jià)值的新生標(biāo)志物的研究一直是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前認(rèn)為，炎癥在許多癌癥的發(fā)展過程中起著重要作用，腫瘤可以導(dǎo)致以中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)，從而形成腫瘤炎癥狀態(tài)，同時(shí)腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境可通過維持增殖、抑制凋亡、誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、啟動(dòng)血管生成、抑制宿主抗腫瘤免疫等促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[3]。NLR反映炎癥和免疫系統(tǒng)的平衡，同時(shí)也反映促腫瘤和抗腫瘤狀態(tài)的平衡，是預(yù)測(cè)惡性腫瘤的一個(gè)有用指標(biāo)[4]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，NLR可以作為乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌和腎癌等惡性腫瘤治療和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。NLR在婦科疾病尤其在婦科腫瘤(如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌)中具有一定的臨床價(jià)值，可以在一定程度上反映疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度、腫瘤患者化療的效果以及預(yù)后，高NLR往往提示腫瘤患者預(yù)后不良。現(xiàn)就NLR在婦科惡性腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 在子宮頸癌中的應(yīng)用

子宮頸癌是全球第二大常見的婦科癌癥，因早期臨床癥狀不典型導(dǎo)致診斷難度較大。目前，宮頸癌的診斷主要依靠陰道鏡檢查和宮頸活檢組織病檢、宮頸刮片等。Tas等[6]對(duì)宮頸癌前病變及宮頸癌患者的研究指出，NLR可預(yù)測(cè)宮頸癌，NLR的截?cái)嘀禐?.02(靈敏度為71%，特異度為60%)，但不能預(yù)測(cè)宮頸癌前病變(包括低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變)；此外，在宮頸癌患者中，NLR是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與宮頸癌前病變患者相比，宮頸癌患者具有更高的NLR。但值得注意的是，該研究納入的患者數(shù)量相對(duì)較少，尤其是宮頸癌患者的數(shù)量，且沒有記錄和分析宮頸癌病例的病因，可能掩蓋了這些因素對(duì)患者炎癥特征的影響。Prabawa等[7]研究指出，NLR可能為預(yù)測(cè)宮頸癌的分期提供有用的信息，與宮頸癌分期呈顯著正相關(guān)，其中NLR截?cái)嘀禐?.38，靈敏度為82%，特異度為71%。

全球每年約有50萬宮頸癌新診斷病例和27.5萬死亡病例，近1/3的患者死于宮頸癌的復(fù)發(fā)或進(jìn)展[8]。目前宮頸癌的預(yù)后依賴于臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)及浸潤深度，但臨床分期預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后往往不準(zhǔn)確，尤其在一些晚期疾病的患者中，因此，為臨床治療決策提供評(píng)估宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)是必要的[9]。基于此，NLR作為新指標(biāo)引起了廣大學(xué)者的注意，學(xué)者們從不同角度研究NLR在宮頸癌中的價(jià)值。有學(xué)者對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行隨訪證實(shí)，NLR是一個(gè)較為理想的評(píng)估宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)[8，10]。王曄和吳美艷[11]以研究資料中的NLR中位數(shù)為閾值，發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌患者術(shù)前NLR升高提示患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)較短。一篇薈萃分析對(duì)3 661例宮頸癌患者進(jìn)行綜合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR升高患者的總生存期(overall survival，OS)不良[8]。Huang等[12]提出，NLR是OS和無復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)的不良預(yù)后因素，與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小也有顯著相關(guān)性。楊軍文等[13]研究了宮頸鱗癌患者的臨床資料和病理資料，并根據(jù)受試者工作特征曲線選擇靈敏度和特異度最高的NLR值作為臨界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前NLR是宮頸鱗癌患者OS和無病生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhang等[14]將NLR的中位數(shù)作為截?cái)嘀担芯勘砻鳎ㄟ^根治性手術(shù)治療的宮頸癌患者中，NLR升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及基質(zhì)浸潤深度有關(guān)，對(duì)RFS影響較大，但與OS不相關(guān)。需要指出的是，以上研究存在不同地域人群、不同治療方法、分期等差異，同時(shí)各研究均有局限性，未對(duì)所有的病理分型及預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行分析，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，深入研究。

在接受放化療的宮頸癌患者中，也有一些研究。Cho等[15]報(bào)道，NLR升高與治療反應(yīng)較差、疾病侵襲性更強(qiáng)有關(guān)。周文毓和張建平[16]對(duì)ⅠB2～ⅡB期行新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療的宮頸癌患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，結(jié)果表明，治療前NLR可有效預(yù)測(cè)新輔助化療的療效；單因素回歸分析結(jié)果顯示，NLR≥2.0的患者OS及PFS顯著低于NLR<2.0的患者，但在多因素回歸分析中，NLR不是宮頸癌患者OS及PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。李文婷等[17]認(rèn)為，NLR可以作為預(yù)測(cè)宮頸癌放療或同步放化療療效的重要指標(biāo)。Mizunuma等[18]研究表明，高NLR宮頸癌放療患者的OS更低，同時(shí)NLR可作為影響宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王一然等[19]研究宮頸癌ⅠB～ⅢB期患者的資料，指出治療前NLR水平可作為患者(尤其是氟尿嘧啶+順鉑化療方案)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。雖然研究均指出NLR在宮頸癌輔助治療中有意義，但各研究方法不同，且并未指出不同化療藥物選擇對(duì)患者預(yù)后的影響。

2 在卵巢癌中的應(yīng)用

2.1在卵巢癌診斷方面的研究 糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125在卵巢癌中的輔助診斷意義已經(jīng)明確，其靈敏度高但特異度低，而炎癥標(biāo)志物的出現(xiàn)可以進(jìn)一步彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)。張彥驊[20]指出，NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合CA125在卵巢癌診斷中的準(zhǔn)確度為99%。Ceran等[21]發(fā)現(xiàn)，CA125的假陽性率較高，通過增加術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值及NLR參數(shù)進(jìn)行評(píng)估有助于做出正確的診斷。還有學(xué)者提出，NLR對(duì)卵巢腫塊的良惡性分化具有較高的敏感性，可與CA125聯(lián)合用于卵巢癌的早期診斷[22-23]。Eo等[24]發(fā)現(xiàn)，結(jié)合年齡、CA125水平、NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有助于在手術(shù)前識(shí)別良性和惡性卵巢腫塊，NLR用于卵巢惡性腫塊閾值的診斷靈敏度為68.8%，特異度為54.1%。

此外，還有很多學(xué)者報(bào)道了NLR在良、惡性卵巢腫瘤之間的差別，卵巢惡性腫瘤組的NLR高于良性腫瘤組[25-29]。其中，Seckin等[25]的研究顯示，NLR鑒別卵巢癌的靈敏度為78.02%，特異度為64.45%(截?cái)嘀禐?.18)。Polat等[26]繪制的受試者工作特征曲線下面積為0.604。Yildirim等[27]取3.35作為NLR預(yù)測(cè)卵巢癌的截?cái)嘀担赋銎潇`敏度為55%，特異度為81%。Bakacak等[28]的研究顯示，NLR的靈敏度和特異度分別為68.8%和54.1%。但不同研究選取截?cái)嘀捣椒ú煌覙颖玖看嬖诓町悾瑸榱嗣鞔_截?cái)嘀档倪x定，仍需大量研究來得出結(jié)論。

2.2在卵巢癌不同分期方面的研究 卵巢癌目前仍是全球范圍內(nèi)女性癌癥死亡的主要原因之一，這種預(yù)后不良的原因之一在于多數(shù)情況下卵巢癌發(fā)現(xiàn)較晚，確診即為晚期，導(dǎo)致難以達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，只能進(jìn)行部分病灶切除，明確診斷后給予化療后再行二次腫瘤減滅術(shù)[30]。如果能夠在手術(shù)前對(duì)卵巢癌進(jìn)行明確分期，則可以明顯縮短治療時(shí)間。徐金良等[31]認(rèn)為，NLR不僅有助于卵巢良惡性腫瘤的診斷，而且對(duì)卵巢癌臨床分期的判斷也具有積極意義。Kokcu等[32]指出，NLR可以作為早期和晚期上皮性卵巢癌之間的預(yù)測(cè)因子，NLR在晚期卵巢癌患者中顯著升高。因此，在疾病的早期NLR有望幫助卵巢癌分期，從而盡早實(shí)施臨床治療。NLR可能反映卵巢癌患者腫瘤的負(fù)荷和炎癥的嚴(yán)重程度，并且顯著影響卵巢癌患者的內(nèi)在腫瘤特征，且較高的NLR與腫瘤分期較晚[29，32-34]、較高分級(jí)[33]、CA125水平較高[34]、患者腹水較多[33-34]呈正相關(guān)，與細(xì)胞減少性更差和化療耐受有關(guān)[34]。Williams等[33]回顧性分析卵巢癌患者的臨床資料，結(jié)果表明，高NLR還與疾病進(jìn)展相關(guān)。

2.3在卵巢癌預(yù)后方面的研究 近年來，術(shù)前NLR已經(jīng)被證實(shí)與卵巢癌患者的3～5年生存率及手術(shù)預(yù)后有關(guān)，患者NLR值高往往提示手術(shù)預(yù)后不良，5年生存率較低[35-36]。王鑫和張虹[37]研究證實(shí)，術(shù)前NLR及血小板與淋巴細(xì)胞比值增高對(duì)卵巢癌患者的預(yù)后有一定的評(píng)估價(jià)值。Li等[3]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR升高預(yù)示上皮性卵巢癌患者OS、RFS較低。Ceran等[21]對(duì)經(jīng)手術(shù)診斷為侵襲性卵巢癌的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，NLR對(duì)侵襲性卵巢癌婦女具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。許多研究顯示，NLR升高與卵巢癌患者OS和PFS較低有關(guān)[3，38-39]。Kim等[40]發(fā)現(xiàn)，NLR<2.8是改善PFS的一個(gè)指標(biāo)，但是每個(gè)小組都未報(bào)告確切的存活時(shí)間間隔。Badora-Rybicka等[29]指出，較低的NLR是PFS的有利因素。Feng等[34]研究表明，在單變量分析中，高NLR與PFS和OS降低有關(guān)；在多變量分析中，高NLR仍然是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但不是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，Ashrafganjoei等[41]報(bào)道，NLR>3的上皮性卵巢癌患者的手術(shù)結(jié)局較差，且與化療敏感患者相比，具有化療耐藥性的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的NLR水平較高。Wang等[38]研究發(fā)現(xiàn)，NLR水平較高患者的化療靈敏度顯著降低。因此，NLR對(duì)預(yù)測(cè)卵巢癌患者化療敏感性也有潛在作用。

3 在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，包括激素的使用、初潮較早、絕經(jīng)較晚、不孕癥、糖尿病、高血壓、吸煙和他莫昔芬治療預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)等。臨床中，當(dāng)超聲提示絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚或絕經(jīng)后出血時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜取樣，通過子宮內(nèi)膜取樣病理檢查結(jié)果來診斷。當(dāng)患者無出血癥狀時(shí)，往往容易忽視子宮內(nèi)膜病變，延誤病情。因子宮內(nèi)膜癌的診斷主要靠組織學(xué)活檢，細(xì)胞水平的研究將會(huì)是該病診斷的一大進(jìn)展，但目前還沒有一種準(zhǔn)確的外周血生物標(biāo)志物可以提高子宮內(nèi)膜癌的診斷。炎癥指標(biāo)在宮頸癌、卵巢癌中應(yīng)用不斷深入，專家學(xué)者開始關(guān)注炎癥指標(biāo)在子宮內(nèi)膜癌中的臨床意義。

在子宮內(nèi)膜癌診斷預(yù)測(cè)方面，有學(xué)者在研究中排除了可能影響全身炎癥反應(yīng)的疾病和條件，比較了子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌和正常子宮內(nèi)膜活檢對(duì)照者中的NLR值，結(jié)果顯示，癌癥組的NLR顯著高于對(duì)照組，但研究沒有為NLR設(shè)置截?cái)嘀担J(rèn)為子宮內(nèi)膜癌和其他組之間的差異可以通過使用非特異性炎癥指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)[42-43]。Acmaz等[42]的研究提示，在子宮內(nèi)膜癌組中，NLR的中位數(shù)為2.89；Cakmak等[43]觀察的子宮內(nèi)膜癌組的中位NLR為3.8，與對(duì)照組相比顯著升高。但Kurtoglu等[44]的研究在排除系統(tǒng)性疾病后，未發(fā)現(xiàn)良性子宮內(nèi)膜病變和子宮內(nèi)膜腺癌患者的NLR有顯著差異。研究提示，NLR為卵巢癌、宮頸癌的預(yù)測(cè)診斷提供了幫助，但是在內(nèi)膜癌診斷準(zhǔn)確性方面并非如此，原因尚不清楚，可能是由于內(nèi)膜癌大多數(shù)病例發(fā)生較早，而此階段炎癥反應(yīng)較輕，炎癥標(biāo)志物變化不明顯。

在子宮內(nèi)膜癌預(yù)后方面，Haruma等[45]報(bào)道了用于無病生存期的NLR最佳截?cái)嘀禐?.41(靈敏度為62.7%，特異度為56.1%)，對(duì)于OS，NLR最佳截?cái)嘀禐?.70(靈敏度為69.7%，特異度為67.6%)。Cummings等[46]報(bào)道了NLR最佳截?cái)嘀禐?.4，曲線下面積為0.616。Li等[47]報(bào)道，NLR截?cái)嘀?.68，5年 OS差異顯著。Kimyon C?mert等[48]認(rèn)為，NLR與OS較差顯著相關(guān)。有學(xué)者研究淋巴結(jié)陽性和陰性的NLR差異，結(jié)果顯示，NLR在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中有所增加，并報(bào)告了NLR曲線下面積為0.709[45，49]。還有學(xué)者的報(bào)道顯示，血管間隙受累組NLR水平更高[44，48-49]。李文等[50]研究表明，術(shù)前NLR的高低與子宮內(nèi)膜癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、病理分級(jí)、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

NLR在子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤晚期和疾病分期、淋巴血管間隙受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中存在顯著差異。然而，NLR作為單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性相對(duì)較差，因?yàn)榇蠖鄶?shù)已報(bào)道的曲線下面積均不超過0.7，且NLR的靈敏度和特異度均未超過0.7。考慮到這些發(fā)現(xiàn)，假設(shè)未來在子宮內(nèi)膜癌患者中，將NLR水平與放療和化療的反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，并提供OS和無病生存期方面的研究結(jié)果，已研究的截?cái)嘀祽?yīng)在以往數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上再次修正，并應(yīng)增加用于今后研究的最佳截?cái)嘀礫51]。

4 小 結(jié)

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展往往伴隨炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)狀態(tài)一定程度上反映腫瘤分期、進(jìn)展、接受放化療患者的預(yù)后情況。NLR作為一種敏感的炎癥標(biāo)志物，有望幫助早期診斷及反映宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況，輔助子宮內(nèi)膜癌的分期，并提示宮頸癌放化療患者的治療反應(yīng)。NLR可作為一種生物標(biāo)志物引入未來的預(yù)測(cè)模型中，全面了解患者的病情，結(jié)合患者癥狀及體征、各項(xiàng)指標(biāo)及相關(guān)檢查，使用更科學(xué)的分析方法，綜合分析患者的具體情況，以便更有效、個(gè)性化地針對(duì)患者，準(zhǔn)確地幫助臨床醫(yī)師提高患者的診斷率及預(yù)后。