肺表面活性物質(zhì)在新生兒呼吸窘迫綜合征的應用

肖小芳，彭好

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563003； 2.遂寧市中心醫(yī)院兒科，四川 遂寧 629000)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)患肺的肺泡表面出現(xiàn)嗜伊紅透明膜，因此又稱為肺透明膜病，該病多見于胎齡<34周的早產(chǎn)兒，胎齡越小，發(fā)病率越高[1]。NRDS是各種原因導致的內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)原發(fā)性或繼發(fā)性缺乏，以呻吟、氣促、口吐沫、鼻扇、三凹征等呼吸困難表現(xiàn)為臨床特點，呼吸困難一般發(fā)生在出生后6 h內(nèi)，并呈進行性加重。出生后1～2 d病情最為危重，可出現(xiàn)呼吸衰竭、呼吸暫停。出生3 d后，絕大部分早產(chǎn)兒產(chǎn)生PS，病情緩解。NRDS嚴重威脅患兒的生命安全，是目前早產(chǎn)兒早期死亡的首要原因[2]，該病的預后差，易并發(fā)支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、新生兒壞死性小腸結腸炎、顱內(nèi)出血等疾病，影響患兒近期及遠期預后。我國早產(chǎn)兒人數(shù)居世界第二位，NRDS的發(fā)生率也較高[3]。目前NRDS主要采用PS替代療法和輔助呼吸支持技術治療，其中主流治療方法為PS替代療法，由于早產(chǎn)兒大多是因為肺未發(fā)育成熟引起PS原發(fā)性缺乏，因此PS替代療法的療效肯定。為更好地將此療法應用于早產(chǎn)兒，現(xiàn)針對PS替代療法的應用予以綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 PS的劑型

PS由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成分泌，包含90%的磷脂，5%～10%的肺表面活性物質(zhì)蛋白(surfactant protein,SP)以及少量的中性脂肪酸和糖，其中磷脂 主要是雙飽和二棕櫚酸軟磷脂。SP分為SP-A、SP-B、SP-C以及SP-D。PS包括人工合成型和天然型(即動物源性)，兩種來源的PS均能有效預防和治療NRDS，但也有學者認為前者的效果不如后者[4]，2016年歐洲NRDS防治指南推薦應用天然型PS[5]。目前天然型PS的主要來源動物包括牛(如calfactant)和豬(如poractant alfa)[6]。目前更多的研究認為豬PS的效果較牛PS好[7-8]，但有學者認為目前并沒有證據(jù)證明孰優(yōu)孰劣[9]。人工合成型1代PS由于缺乏SP-B和SP-C，因而效果欠佳。2代合成型PS含有模擬SP-B或SP-C結構和作用的化合物，如Lucinactant包含Sinapultide，因此認為Sinapultide的效果優(yōu)于天然SP-B。與1代相比，2代PS在降低NRDS及NRDS相關死亡率方面效果顯著[6]。3代PS包含雙飽和二棕櫚酸軟磷脂、1-棕櫚酰-2-油酰基-錫-甘油-3-磷脂酰甘油、SP-B和SP-C，且由于理論上關注了天然型PS的傳染性和抗原性，因此是未來的發(fā)展趨勢[6]。目前已經(jīng)研究出3代合成型SP——CHF5633，且在動物實驗中顯示良好效果[10]，2017年Sweet等[11]首次將此劑型應用于NRDS患兒，其中98%(39/40)的患兒病情明顯好轉，但還需要進行大樣本、多中心的相關臨床研究以探索最佳劑型和劑量等。

2 PS的使用時機

2.1預防性使用 2008年前，產(chǎn)房未普及經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)時，PS的預防性應用得到國內(nèi)外學者的大力支持，認為PS的預防性使用能減少早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)病及死亡，其一般針對具有高危因素的早產(chǎn)兒，如極低出生體重兒、極低胎齡兒，國內(nèi)也有研究認為可用于胎齡>30周的患兒[12]。理論上最好在嬰兒第1次呼吸前給予PS以達到最佳保護作用，但這在臨床實踐中很難做到。不同文獻的PS給藥時間略有差異，但一般都是在嬰兒出生15 min至2 h給藥。近年來，隨著產(chǎn)前激素和產(chǎn)房CPAP的廣泛應用，PS預防性使用受到質(zhì)疑，Blennow和Bohlin[13]指出，與早期使用CPAP相比，PS的預防性使用不僅不能增加臨床有益結果，還存在導致肺損傷的風險。Sardesai等[6]認為，PS的預防性使用與死亡或BPD的風險增加相關(RR=1.13,95%CI1.02～1.25)。有研究認為，41%胎齡24～27周的患兒使用CPAP后不需要使用PS[14]。有研究認為越早使用CPAP對患兒越有利[15-16]。我國2017年的專家共識也指出，應對有自主呼吸的早產(chǎn)兒行CPAP治療，將PS作為補救性治療手段[17]。CPAP是替代插管和預防性使用PS有效、安全的方法[18-19]，其適用范圍廣，可用于超早產(chǎn)兒[15,20-24]，對于胎齡24～25周的早產(chǎn)兒療效較好[22]。

2.2補救性使用 目前許多學者支持CPAP失敗后補救性使用PS，補救性使用有早期與晚期的區(qū)別。美國2014年的指南指出,早期補救性使用是指出生后1～2 h使用PS，晚期補救性使用是出生后2 h后使用PS[25]。而Rong等[19]認為，早、晚期補救性使用的時間為出生后2 h內(nèi)和出生后2～6 h。Bahadue和Soll[26]認為早、晚期補救性使用的分界點為2 h。有研究建議若出生后2 h內(nèi)吸入氧濃度為0.30～0.35，則認為CPAP治療失敗，應給予補救性使用PS[27]。多中心隨機試驗顯示，對于病情穩(wěn)定，在CPAP輔助通氣下的早產(chǎn)兒，早期和晚期補救性使用PS的效果相似[19]。有Meta分析顯示，早期CPAP聯(lián)合補救性使用PS與預防性使用PS的效果相似，推薦前者[8]。Bahadue和Soll[26]關于早期與晚期補救性使用PS的研究顯示，前者可降低慢性肺疾病的發(fā)生率和死亡率。遲明等[28]認為，早期補救性使用PS可明顯提高氧合等作用。Koh等[23]認為，當患兒胸部X線片呈明顯NRDS征象，且吸入氧濃度分數(shù)≥0.3才能維持經(jīng)皮血氧飽和度≥80%時應該補救性使用PS。有學者支持產(chǎn)房早期使用CPAP，必要時早期補救性使用PS，最好在出生后2～3 h[27]。Hasco?t等[29]的研究顯示，晚期補救性使用PS不能阻止BPD的發(fā)展，但早產(chǎn)兒在1歲內(nèi)呼吸道疾病的發(fā)病率降低。

3 PS的劑量

目前PS多用于補救性使用。有研究提示，高劑量的豬PS(200 mg/kg)能更快、更好地改善氧合，減少重復給藥以及顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生和死亡[8,21,27,30]，而高劑量的牛PS(100 mg/kg)具有縮短機械通氣時間、改善預后的作用[31]。2019年歐洲NRDS防治指南推薦首次劑量為豬PS 200 mg/kg[7]。雖然單次高劑量的表面活性劑可維持數(shù)日，但部分嬰兒因快速分解代謝、極端早產(chǎn)或嚴重病情導致需要重復劑量，重復給藥可以降低氣胸和死亡的風險，但尚不清楚兩次以上重復劑量是否有益[21]。李科純等[32]建議牛PS的劑量為40～100 mg/kg，12～24 h后可考慮重復給藥，最多使用3次；豬PS的劑量為100～200 mg/kg，12 h后可考慮重復給藥，劑量為100 mg/kg，使用劑量最多為300～400 mg/kg。鄭小瑜和鄭興惠[33]的研究使用的是豬PS，劑量200 mg/kg，然后根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)和胸部X線片判斷是否重復給藥，劑量為100～200 mg/kg，PS總使用量≤400 mg/kg。2019年歐洲NRDS指南建議只在有持續(xù)NRDS證據(jù)(如高濃度氧依賴)時才給予第2次劑量[7]。榮簫等[34]報道，當患兒持續(xù)需氧或需要機械通氣時考慮重復用藥。

4 PS的給藥方法

過去PS均是通過氣管插管給藥，這種方法導致嬰兒長時間不能脫離呼吸機，增加BPD的發(fā)生率，對嬰兒損傷大，并影響遠期預后。目前研究認為輕中度的NRDS應該盡量使用創(chuàng)傷性小的給藥方法[35]。

4.1INSURE技術(插管-PS-拔管-CPAP) INSURE技術在2007年的歐洲NRDS防治指南中首次被正式提出，之后INSURE技術因能降低機械通氣率而被廣泛用于臨床。氣管內(nèi)滴入給藥，可使用球囊手動通氣，也可直接使用呼吸機機械通氣，有研究顯示后者對患兒的影響較小，療效較穩(wěn)定[33,35]。蔡志勇等[16]根據(jù)使用INSURE技術的時間將其分為早期使用和晚期使用，出生后1 h內(nèi)使用為早期使用，持續(xù)使用CPAP直至出現(xiàn)NRDS癥狀才使用INSURE技術為晚期使用。該研究認為晚期使用對具有高危因素的早產(chǎn)兒預后更好，能降低肺炎的發(fā)生率[早期使用發(fā)生率為50%(12/24)，晚期為20.8%(5/24)][16]。需要注意的是，該方法需要氣管插管，屬于有創(chuàng)操作，具有一定風險，可導致腦電活動受抑制、血流動力學不穩(wěn)定等[16,18]。在某些情況下INSURE技術的失敗率較高，如用于體重<1 kg的患兒，失敗率高達28.6%；而用于體重≥2 kg的患兒，失敗率為4.8%[36]。嚴重的NRDS因肺泡氣體交換功能嚴重受限而導致INSURE的失敗率升高，因此認為INSURE技術可能主要適用于出生后NRDS較輕或臨床癥狀較輕的嬰兒，更嚴重的病例可能需要直接行機械通氣[23]。Isayama等[37]的研究認為，早期使用INSURE不會增加慢性肺功能障礙的發(fā)生率和死亡率。鑒于INSURE技術相對復雜和昂貴，在資源受限地區(qū)優(yōu)先使用CPAP，但考慮到CPAP的高失敗率和INSURE的潛在優(yōu)勢，一些專家會優(yōu)先考慮早期應用INSURE技術以便及時給予PS，從而減少慢性肺功能障礙的發(fā)生。

4.2LIST(less invasive surfactant therapies) LIST包括LISA(less invasive surfactant application)和MIST(minimally invasive surfactant therapy)。歐洲的醫(yī)院廣泛采用LIST技術[38]。More等[18]提到LIST能降低氣管插管率，增加藥物回流，對BPD無影響，用于<28周的患兒可能是安全有效的。Kribs等[24]研究23～27周的患兒使用LISA的效果，結果發(fā)現(xiàn)LISA不能降低BPD的發(fā)生率。但有部分學者認為LISA能降低BPD的發(fā)生率[39-42]。Isayama等[42]的Meta分析納入30項試驗、5 598例早產(chǎn)兒，該研究認為LISA能降低BPD的發(fā)生率。Rigo等[41]的研究提到LIST用于<29周的患兒能顯著降低BPD的發(fā)生率；用于<27周的患兒，大部分會發(fā)生經(jīng)皮血氧飽和度降低。Niemarkt等[27]對LISA進行了改進，其使用了一種成人血管導管，從而避免使用Magill鑷子，這種方法稱為MIST。除導管不同外，MIST與LISA還有一個差別是前者在操作過程中未使用無創(chuàng)呼吸支持，而后者使用。榮簫等[34]認為，MIST和LISA的主要區(qū)別是導管不同，MIST技術較LISA更易掌握，更具有操作性，熟練之后10 s內(nèi)基本可完成置管。Gengaimuthu[43]提到，MIST較INSURE技術能顯著降低出生后72 h內(nèi)的機械通氣率(32.3%)和BPD發(fā)生率(34.4%)。Maiwald等[44]開發(fā)了一種軟導管，可不借助Magill鑷子給藥。總之，LISA和MIST均對改善死亡等不良事件有益。2019年歐洲NRDS指南推薦將LISA作為CPAP下有自主呼吸的病情穩(wěn)定患兒的最佳PS給藥方法[7]。

4.3其他給藥方法 有學者使用喉面罩給藥(laryngeal mask airway,LMA)(喉罩是一種聲門上裝置)。研究表明，LMA給藥可使嬰兒的氧合更好，治療失敗率低于通過INSURE給藥的嬰兒[30%(9/30)比77%(23/30)][27]，LMA適用于>29周且體重>1 000 g的早產(chǎn)兒[6]。有學者將LIST與LMA結合，發(fā)明了CALMEST法[27]。經(jīng)喉給藥不能確定進入肺內(nèi)的藥量[18]。霧化給藥尚在研究中，其是真正無創(chuàng)給藥方法，但目前霧化給藥浪費大，PS易經(jīng)口鼻流失，進入肺內(nèi)的PS量少(4%～5%)，且霧化給藥易使PS在肺內(nèi)分布不均勻[27,32]。More等[18]認為霧化給藥無益處，但也有研究認為霧化給藥的耐受性好且能降低氣管插管率[45]。2019年歐洲NRDS指南指出霧化給藥是有可能的，目前有臨床試驗表明在CPAP下霧化給藥可降低患兒對機械通氣的需求[7]。

5 PS給藥前鎮(zhèn)靜

給藥前使用鎮(zhèn)靜藥可減少患兒因咳嗽和嘔吐導致的藥物反流，同時可減輕患兒的不適感，降低患兒的疼痛評分[27]。因此，目前有學者支持PS給藥前使用鎮(zhèn)靜藥。由于INSURE技術對患兒自主呼吸的要求低于LISA，因此INSURE技術使用鎮(zhèn)靜藥的概率大于LISA技術。Langhammer等[46]的研究表明，采用INSURE技術的患兒鎮(zhèn)靜藥的使用率為54%(80/148)，而采用LISA的患兒鎮(zhèn)靜藥的使用率為28%(50/148)。2016年新生兒操作性疼痛預防與管理指南推薦INSURE前使用鎮(zhèn)靜藥[38]。雖然INSURE 前使用鎮(zhèn)靜藥會增加拔管困難的風險，但大部分臨床醫(yī)師還是傾向于使用鎮(zhèn)靜藥[7，38]。關于LISA操作前是否使用鎮(zhèn)靜藥，Niemarkt等[27]和Kribs[47]的研究認為，給藥前使用鎮(zhèn)靜藥不適用于LISA，鎮(zhèn)靜藥會增加LISA的失敗率，從而增加氣管插管率，這可能是因為鎮(zhèn)靜藥所抑制的自主呼吸是LISA實施過程中必須具備的條件。Descamps等[48]對35例LISA前使用鎮(zhèn)靜藥的病例進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LISA前使用鎮(zhèn)靜藥的不良反應是輕微、短暫的，因此LISA前使用鎮(zhèn)靜藥可能是可行的。2019年歐洲NRDS指南指出，LISA前使用鎮(zhèn)靜藥具有技術上的可行性，可減少患兒的不適感，但又可增加CPAP的失敗率，因此目前對于LISA前是否給予鎮(zhèn)靜藥尚無統(tǒng)一說法，只能靠臨床醫(yī)師根據(jù)不同的情況綜合利弊決定是否使用[7]。目前人們關注的鎮(zhèn)靜藥的不良反應主要是自主呼吸抑制導致的INSURE和LISA失敗的問題，鎮(zhèn)靜藥對患兒其他神經(jīng)毒性也值得進一步研究。

6 結 語

早產(chǎn)兒NRDS的治療方法與早產(chǎn)兒的存活和預后關系密切。PS替代療法仍是目前NRDS的主要治療方法，目前推薦天然型PS早期補救性使用，大部分學者推薦豬PS 200 mg/kg，牛PS 100 mg/kg為首次劑量，可視情況給予重復劑量PS，提倡LISA、MIST等微創(chuàng)給藥方法。個體化治療方案可能是未來的一個研究方向，可根據(jù)患兒胎齡、體重等進行更細致的分層研究。真正意義上的無創(chuàng)方法——霧化給藥，需要霧化器等設備的支持，因此霧化器是一個重要的研究方向。專家已經(jīng)證實SP-B缺失與NRDS及BPD的發(fā)生發(fā)展相關，因此基因治療有望成為未來的治療手段[49]。此外，聯(lián)合產(chǎn)前預防、產(chǎn)房支持以及呼吸支持技術的綜合性治療可以更好地改善NRDS早產(chǎn)兒的預后。