慢性阻塞性肺疾病與水通道蛋白-1和5的關系及中醫藥干預的影響

項水英，王 堃，劉自兵

(安徽中醫藥大學 針灸推拿學院，安徽 合肥 230012)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續性氣流受限為特征的高患病率、高病死率疾病，肺氣腫及慢性支氣管炎癥為其主要病理改變，肺及小氣道的慢性炎癥以及由此造成的肺部水液代謝障礙是其重要的病理機制[1-2]。水通道蛋白(Aquaporins，AQPs)是一組與水通透性有關的細胞膜轉運蛋白，可控制水在細胞內的進出，廣泛分布于動植物體內。研究表明人體中至少分布有13種AQP，包括AQP0-AQP12[3]，其不同程度地參與了肺部疾病(COPD、肺氣腫、肺癌等)[4]、神經系統疾病(腦水腫[5]、阿爾茲海默癥[6]等)等多種疾病的發病及病理過程。而相關報道指出，在氣道及肺組織中分布著多種AQP，其中AQP-1和AQP-5在COPD的氣道黏液高分泌、氣道炎癥、組織水腫等方面起著重要的病理生理意義，對COPD的發生發展起著重要作用。近年來，有關AQP-1和 AQP-5與COPD相關性的研究及中醫藥治療對其影響的研究見諸于報道，為COPD的發病機制及中醫藥治療COPD的作用機制提供了新思路。

1 AQP-1和AQP-5在肺部的表達與功能

AQP廣泛分布于體內多種組織與器官中。目前，相關研究表明在肺部中主要分布有6種AQP，包括AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5、AQP-8、AQP-9，其在肺部的分布各不相同，其中AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5四種在肺部分布定位較為明確，其不同程度地參與調節肺泡、肺間質、肺毛細血管間的水轉運，并在肺部多種疾病的病理生理過程中起著重要作用[7]。AQP-1主要表達于支氣管周圍、毛細血管內皮、內臟胸膜以及少量的肺泡細胞上；AQP-5主要在Ⅰ型肺泡上皮細胞、氣管、支氣管黏膜下層表達。AQP-1和AQP-5對于維持肺組織內水液代謝平衡具有極其重要的作用，AQP-1可清除支氣管及血管內皮的水液，減輕肺水腫的程度，AQP-5的作用主要是清除肺泡腔內的水分，與肺泡腔內的液體重吸收有關[8-9]。King LS等[10]相關研究指出，從大鼠未出生到出生、成年，AQP-1在肺組織中的表達呈現快速增長的趨勢，且其研究也認為AQP-1在肺部的表達多見于支氣管周圍毛細血管內皮細胞頂膜和基底外側膜以及內臟胸膜，而在氣道上皮中未見表達，僅少部分分布于肺泡上皮細胞。李榮科等[11]研究也觀察到在小鼠肺組織內，AQP-1主要見于支氣管黏膜下腺上皮細胞、肺組織的血管內皮細胞等部位，AQP-5主要表達于肺泡Ⅰ型細胞的頂膜面、支氣管纖毛柱狀上皮細胞的頂膜面等部位，且研究也提示AQP-1和AQP-5在哮喘小鼠肺水代謝平衡中起著重要調節作用。此外，隨著研究的深入，相關報道也指出AQP-1和AQP-5在細胞遷移、細胞旁路滲透性等方面也有著重要作用。AQP-1、AQP-5在肺部的廣泛分布及其在肺部水液代謝等方面的重要調節作用提示其可能與肺部多種疾病的發生存在相關性。

2 AQP-1和AQP-5與COPD

COPD的發生發展多伴有氣道、肺組織、肺血管炎癥以及氣道黏液高分泌等病理改變，而AQP-1和AQP-5在肺部的廣泛表達及其對肺內水液代謝的重要調節作用，以及COPD發病后機體水液代謝障礙的出現，提示AQP-1和AQP-5在COPD的病理過程中發揮著重要作用，且針對AQP-1和AQP-5與COPD關系的研究也逐漸增加。相關研究也表明，多數COPD發生后肺組織內AQP存在不同程度的表達減少。

2.1 AQP-1和AQP-5與COPD肺部炎癥

氣道、肺組織/血管的慢性炎癥反應是COPD發病的關鍵因素，也是其特征性病理生理改變。COPD在炎癥細胞(中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等)、炎癥因子/介質(IL-6、IL-1β、IL-8等)、C-反應蛋白等的作用下，進一步誘發肺部及氣道的持續性炎癥反應，使得氣道和肺組織結構受到破壞，出現氣流受限和肺通氣功能下降的癥狀。

研究認為AQP可參與機體多種炎癥性疾病(肺部炎癥、神經系統炎癥、腸道疾病等)的發生過程，是調節機體水腫、免疫細胞遷移、炎癥細胞因子及炎癥介質釋放的新靶點[12]。程國賓等[13]研究發現，在脂多糖誘導的急性肺損傷(ALI)大鼠中，AQP-1和AQP-5的表達水平與ALI后大鼠肺組織內腫瘤壞死因子α(TNF-α)及巨噬細胞炎性蛋白1α(MIP-1α)水平呈負相關，并提示ALI后大鼠肺水腫的發生與AQP-1和AQP-5的表達水平降低有關。Rabolli V等[14]研究發現敲除AQP-1可降低由二氧化硅誘發的急性肺部炎癥小鼠炎癥因子IL-1的釋放及炎癥細胞的聚集，二者研究提示AQP-1與肺部炎癥反應存在相關性。此外，研究[15]發現，在吸煙的COPD患者肺實質和支氣管中AQP-1與AQP-5均有表達，尤以AQP-1在肺實質內的表達更為明顯，推測AQP-1在COPD的病理發展過程中扮演重要角色。祝小惠等[16]研究觀察COPD模型大鼠氣道內AQPs mRNA的表達與氣道炎癥的相關性時發現，與正常組相比，COPD模型組大鼠氣道內AQP-1、AQP-5 mRNA表達均減弱，而NF-κB mRNA表達則增強，提示AQP-1和AQP-5表達減低，可影響其氣道濕化功能，并干擾其表面液體的調節，導致氣道炎癥反應加重，從而促進COPD的發生發展。這些研究發現均表明AQP-1和AQP-5與肺部炎癥密切相關，其在COPD氣道、肺組織、肺血管炎癥性病理發展過程中起著重要作用，其可通過調節肺組織內相關炎癥因子水平對COPD的炎癥反應產生影響，提示AQP-1和AQP-5可能成為COPD及其他肺部疾病抗炎治療的新靶點。

2.2 AQP-1和AQP-5與COPD氣道黏液高分泌

氣道黏液高分泌是COPD的重要病理變化之一[17]，其參與了COPD的整個發病過程，研究表明COPD炎癥反應可誘發氣道黏液高分泌，在細胞因子、炎癥介質等的影響下，可引起氣道黏蛋白基因過度表達和黏液分泌細胞增生，進而導致氣道黏液的高分泌。氣道黏液的過度分泌使得氣道纖毛清除功能受損，對吸入的細菌及顆粒等清除能力下降，造成呼吸道的反復感染，進而導致氣道狹窄，通氣功能障礙。臨床研究也指出氣道黏液的高分泌會嚴重影響COPD患者的肺通氣功能，使得肺功能進行性下降，導致患者生活質量下降，并可提高COPD的病死率[18-21]。

近年來，相關研究指出AQP的異常表達可加重COPD的氣道黏液高分泌。Song Y等[22]研究發現，AQP-5對氣道黏膜下腺的液體分泌有著重要的調控作用，AQP-5基因敲除小鼠氣道黏膜下腺分泌液體蛋白含量較正常小鼠明顯增加。此外，研究還指出AQP-1和AQP-5表達的變化可對黏蛋白MUC5AC的合成和分泌產生影響，AQP-1和AQP-5表達的下調可引起MUC5AC表達的增加，進而使得氣道黏液分泌量明顯增多[23-24]。黎宛妍等[25]研究全真一氣湯對COPD小鼠黏蛋白 MUC5AC、MUC5B和AQP-5表達的影響，發現其可控制COPD氣道炎癥和減少氣道黏液高分泌，可能是通過調節AQP-5表達發揮作用。詹少鋒等[26]研究也指出COPD模型小鼠AQP-5表達量明顯降低，且其表達量可能與小鼠肺功能的異常程度呈正相關，即肺組織中AQP-5的蛋白表達越高，肺功能越好，反之則越差。同時，其研究也指出COPD中AQP-5的蛋白表達降低可能引起氣道內水轉運功能降低，在炎性因素等的刺激下易引起氣道黏液分泌過多，導致氣道阻塞，影響肺通氣功能。上述研究進一步表明AQP-1和AQP-5在COPD氣道黏液高分泌中的重要作用，其可影響肺組織內水液的正常代謝，對氣道內黏蛋白等物質的合成及分泌產生影響。此外，其還可能對COPD的肺部水腫、炎癥性改變產生影響，從而嚴重降低肺通氣功能。

3 中醫藥干預COPD對AQP-1和AQP-5的影響

COPD在中醫中屬于“肺脹”“咳嗽”“喘證”等病癥范疇，病位主要在肺，其病因主要為肺、脾、腎三臟虧虛，而痰濁、水飲、血瘀內阻則貫穿COPD發病全程。此外，一些外在誘因，如外感六淫、飲食不調等可誘發疾病的發生。因此，在多種因素的綜合作用下，COPD病程漫長，遷延難愈。基于中醫學對于COPD的認識，中醫藥對于COPD的治療也有諸多報道。根據疾病的發生發展過程，對COPD進行辨證施治，多從肺論治、從腎論治、從脾論治、肺脾同治、肺腎同治、脾肺腎同治、從痰瘀論治、從腸論治等，采用中藥復方、單味中藥、針灸等方法。中醫藥對于COPD的治療效果確切，其療效機制主要包括調節炎癥因子，降低炎癥介質；平衡氧化-抗氧化系統，維持機體穩態；改善氣道重塑，降低氣道高反應性；控制氣道黏液高分泌，降低炎癥反應水平，提高機體免疫力[27-29]。

近年來，在中醫藥對COPD的治療機制研究中，有學者認為AQP-1和AQP-5在其中起著重要作用，中醫藥療法可通過降低COPD炎癥反應及氣道黏液高分泌對COPD起著關鍵治療作用。如馮立志等[30]研究益氣化痰方對COPD大鼠的治療作用，結果提示其能通過上調肺泡AQP-5的表達，下調TNF-α、MUC5AC的含量，起到減少氣道黏液分泌及促進水液轉運的作用。黃文彪等[31]在研究電針預處理對急性肺損傷大鼠的作用時發現，電針刺激足三里穴對急性肺損傷大鼠有著明顯的治療效果，其可改善大鼠肺部炎癥反應和肺水腫，并指出這種作用可能與上調AQP-5的表達相關。同時，也有研究[32]指出參七化痰方對COPD的治療效果可能是通過共同上調AQP-2、AQP-5、AQP-6的表達，同時抑制MUC5AC的表達發揮治療作用。此外，相關臨床研究也表明通腑瀉肺法對COPD急性加重期患者咯痰、氣喘癥狀和血氣指標的改善，可能與其調節 AQP-5的表達有關[33]，進一步說明中醫藥對 COPD的療效機制可能與水通道轉運密切相關。

4 結語

AQP-1和AQP-5與機體水液代謝密切相關，其在COPD等肺部疾病中的重要作用越來越受到諸多研究者的重視，并就其作用機制進行了多方研究，且其在中醫藥治療COPD的機制研究中也有著重要作用，這提示AQP-1和AQP-5很有可能作為臨床治療COPD的新靶點并具有較好的研究前景。但目前COPD等肺系疾病的具體分子機制及其在中醫藥治療COPD中的具體作用機制還有待進一步研究。目前，多數研究僅限于動物實驗方面，臨床報道較少，未來還需進一步加強臨床相關研究，進而為COPD的臨床治療提供有力證據。