基于關聯(lián)規(guī)則apriori算法的黃芪方劑配伍規(guī)律研究

董 琳，權洪峰，周希蓉，陳淑娟，付雪艷

(寧夏醫(yī)科大學 藥學院，寧夏 銀川 750004)

黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.) Hsiao 或膜莢黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.) Bge.的干燥根。味甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)，具補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌之功。用于氣虛乏力、食少便溏、中氣下陷、久瀉脫肛、便血崩漏、表虛自汗、氣虛水腫、內(nèi)熱消渴、癰疽難潰、久潰不斂等癥[1]。黃芪作為補氣佳品，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，廣泛應用于中醫(yī)臨床，有“氣中血藥”“補氣諸藥之最”等諸多美稱。

據(jù)黃芪栽培資源調(diào)查顯示[2]，蒙古黃芪主產(chǎn)于內(nèi)蒙古、山西、甘肅及周邊地區(qū)，寧夏六盤山地區(qū)亦有廣泛種植。黃芪含有多種化學成分，主要為皂苷類、黃酮類、多糖類及22種氨基酸和微量元素等。到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了以環(huán)黃芪醇、Cyclogalegigenin、Cyclocanthogenin等為母核的54種皂苷類成分[3-9]，具有免疫調(diào)節(jié)、心腦血管調(diào)節(jié)、糖尿病腎病腎臟保護、修補肺缺血再灌注造成的肺損傷、神經(jīng)保護、抗腫瘤等藥理作用[10-23]。迄今從黃芪屬中分離得到黃酮、異黃酮、異黃烷和紫檀烷等106種黃酮類成分[24-25]，具有抗炎、清除氧自由基、抗輻射損傷、增強免疫作用，對病毒性心肌炎亦有較好的心臟保護作用[26-27]。多糖類成分具有抗衰老、抗感染、降血糖、神經(jīng)保護，以及通過影響機體的免疫調(diào)節(jié)特性發(fā)揮抗腫瘤的作用[28-32]。

近年來有關黃芪的深度加工、新產(chǎn)品開發(fā)進展明顯，如國內(nèi)以黃芪為原料提取制成的黃芪注射液(主含黃芪甲苷)，在治療心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了較好療效。甘肅省研制開發(fā)的含有黃芪、女貞子等成分的免疫增強劑“貞芪扶正沖劑(膠囊)”，臨床上用于改善子宮頸癌、乳腺癌等患者的免疫功能，取得了良好的臨床療效。但對于中藥大品種而言，黃芪的深度研究及產(chǎn)品開發(fā)依然不足。為此，本文在總結(jié)前人工作的基礎上，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(TCMISS)，對黃芪代表性經(jīng)典方劑進行分類、歸納、整理，包括四君子湯、補陽還五湯等經(jīng)典著名方劑，以期為黃芪的進一步科學研究、產(chǎn)品開發(fā)及臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

通過對《中醫(yī)方劑大辭典》[33]中含黃芪方劑進行整理歸納，明確組成中含有“黃芪”的方劑，共得到2 268個處方。

1.2 數(shù)據(jù)分析

通過查閱文獻，確定黃芪方劑，應用中醫(yī)傳承輔助平臺(TCMISS)將含黃芪方劑構建數(shù)據(jù)庫，通過對含黃芪方劑中涉及藥物進行頻次統(tǒng)計，得到黃芪方劑中使用頻次較高的藥物。通過對含黃芪方劑主治疾病進行頻次統(tǒng)計，得到主治疾病中使用黃芪方劑頻次較高的疾病。基于apriori算法分析組方規(guī)律，對含黃芪方劑應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，得到黃芪方劑中出現(xiàn)頻次較高的藥對和核心組合，進而得出黃芪在中藥方劑中的應用規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計分析

2.1.1 用藥頻次分析 2 268首含黃芪方劑中，包含藥物823味，通過頻次統(tǒng)計得到含黃芪方劑中使用頻次較高(頻次≥165)的36味中藥，見表1。

表1 含黃芪方劑常用藥物使用頻次

2.1.2 中醫(yī)病癥分析 對2 268首含有黃芪的方劑進行“頻次統(tǒng)計”，得到主治病癥279種，其中使用頻次較高(頻次≥21)的22種病癥，見表2。

表2 含黃芪方劑主治疾病

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則apriori算法組方規(guī)律分析

對2 268首含黃芪方劑應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個數(shù)設置為“227”，支持度10%(表示至少有227首含黃芪方劑出現(xiàn)，占總處方數(shù)的10%)，在227首含黃芪方劑中出現(xiàn)頻次較高的藥對和核心組合共60個，涉及17味藥物。其中2味藥的藥物組合33個，3味藥的藥物組合23個，4味藥的藥物組合有4個，見表3。藥物之間關聯(lián)的“組合網(wǎng)絡化”顯示，當支持度為10%時，能全面展示藥物的使用狀況；當支持度上升為 15%時，藥物清晰地顯示了組方規(guī)律，黃芪常與活血補氣、托毒生肌等藥物聯(lián)用；當支持度上升為 20%時，明確得到與黃芪搭配使用頻率最高的是活血補氣類藥物，如當歸、人參等，見圖 1。

圖1 含有黃芪常用藥物組合網(wǎng)絡

表3 含黃芪方劑的用藥高頻核心組合分析 (支持度≥10%)

2.3 中藥黃芪用于治療氣血兩虛證的用藥規(guī)律分析

2.3.1 常用藥物頻次分析 2 268首含黃芪方劑中有479首方劑對氣血兩虛具有治療作用，涉及藥物402味，通過頻次統(tǒng)計，得到對氣血兩虛具有治療作用的含黃芪方劑中使用頻次較高(頻率≥51)的24味藥物，見表4。

表4 對氣血兩虛具有治療作用的含黃芪 方劑常用藥物使用頻次

2.3.2 基于關聯(lián)規(guī)則的配方分析 對479首氣血兩虛具有治療作用的黃芪方劑，應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法進行分析，將支持度個數(shù)設置為“72”，支持度設置為15%(表示至少有72首方劑出現(xiàn)，占總處方數(shù)的15%)，得到常用藥物組合共103個，其中2味藥的藥對有37個，3味藥物組合41個，4味藥的藥物組合有24個。其中出現(xiàn)頻次較高(頻次≥100)的藥物組合有51個，見表5。支持度分別為10%、15%、20%的藥物之間關聯(lián)的“網(wǎng)絡化展示”見圖2。

圖2 黃芪治療氣血兩虛證常用藥物組合網(wǎng)絡

表5 對氣血兩虛證具有治療作用的含黃芪方劑藥物組合 (支持度≥15%)

3 討論

漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》[34]首載：“黃耆味甘、微溫，主治癰疽，久敗瘡，排膿止痛……補虛。”《金匱要略》[35]應用黃芪補氣活血、利水。如黃芪建中湯用黃芪甘溫益氣治中氣不足證，黃芪桂枝五物湯用黃芪扶助陽氣治營衛(wèi)氣血不足之血痹病，防己黃芪湯用黃芪益氣固表治風水(濕)病。由此可見，漢代確立了黃芪補氣活血、利水的基本功效。至魏晉、南北朝時期，黃芪則為治癰要藥。《名醫(yī)別錄》[36]曰：“黃耆，生蜀郡山谷、白水、漢中……婦人子臟風邪氣，逐五臟間惡血，補丈夫虛損，五勞羸瘦，止渴，腹痛泄痢，益氣，利陰氣。”《劉涓子鬼遺方》[37]應用黃芪治癰疽內(nèi)虛，如治癰疽內(nèi)虛熱渴之黃芪湯方。宋代，黃芪發(fā)揮益氣補虛的功效，應用更為廣泛。《太平惠民和劑局方》[38]所載牡蠣散(黃耆、麻黃根、牡蠣各一兩)，“治諸虛不足，津液不固，體常自汗，夜臥即甚，羸瘠枯瘦，短氣煩倦”，取黃芪補氣固表之功。《圣濟總錄》[39]所載五補湯(黃耆三分，附子，人參，檳榔，白術，百合，酸棗仁，白茯苓，麥門冬，桂各半兩)，取黃芪益氣補虛之功。明代《本草匯言》[40]載：“黃芪，補肺健脾，實衛(wèi)斂汗，驅(qū)風運毒之藥也。故陽虛之人，自汗頻來，乃表虛而腠理不密也，黃芪可實衛(wèi)而斂汗。傷寒之證，行發(fā)表而邪汗不出，乃里虛而正氣內(nèi)乏也，黃芪可濟津以助汗……癰瘍之膿血內(nèi)潰，陽氣虛而不斂者，黃芪可生肌肉，又陰瘡不能起發(fā)，陽氣虛而不潰者，黃芪可托膿毒……”明確了黃芪補虛、療瘡之功效。清代汪昂《本草備要》載：“黃芪甘溫，生用固表，無汗能發(fā)，有汗能止。溫分肉，實腠理，瀉陰火，解肌熱。炙用補中，益元氣，溫三焦，壯脾胃。生血生肌，排膿內(nèi)托，瘡癰圣藥……”明確了黃芪的功能主治，凡氣虛衰弱，陽虛自汗，或表虛有邪，發(fā)汗不出，中氣下陷，癰腫瘡瘍內(nèi)陷等，均可以本品為主治之。

通過歷代醫(yī)家對黃芪的認識及應用的解析可以看出，黃芪自漢代以來，一直被視為補氣佳品，被廣泛應用于臨床，并有“補氣諸藥之最”“氣中血藥”的美稱。隨著對黃芪功效認識的逐步深入，含黃芪方劑的主治病癥涉及氣血兩虛、癰疽、瘡瘍、陽虛等，通過分析黃芪方劑的用藥規(guī)律，不僅可以指導臨床用藥，而且對中藥新藥研發(fā)有重要的參考價值。本課題利用中醫(yī)傳承輔助平臺(TCMISS)對《中醫(yī)方劑大辭典》中含黃芪方劑進行整理、分析、發(fā)掘，闡明含黃芪常用藥物組合及配伍特點，揭示含黃芪方劑在不同疾病治療中的用藥規(guī)律，為黃芪臨床合理應用、新臨床適應證發(fā)現(xiàn)及含黃芪保健品開發(fā)提供參考。