中藥對重癥肌無力的作用及機制實驗研究進展

鐘斯然，李寶銅，張 帆，彭詩鋼，何嘉慧，丘 芬

(廣西中醫藥大學 藥學院，廣西 南寧 530021)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由神經-肌肉接頭處傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病[1]，與患者神經肌肉接頭處信息傳遞障礙和乙酰膽堿受體(AChR)數量的減少及功能障礙有關，也可發生于突觸前后膜、胞質內信號轉導以及骨骼肌收縮等部位與環節[2]。近年來我國重癥肌無力發病率呈上升趨勢，其中老年人發病率高于年輕人，女性患病率高于男性，這可能與廣泛應用AChR抗體檢測技術使重癥肌無力患者得到及時、準確的診斷有關[3]。當前重癥肌無力的主要治療措施分西醫治療和中醫治療。西醫治療包括傳統西藥治療和外科治療，中醫治療則分為中藥辨證論治和針灸辨證論治[4]。臨床研究發現中藥聯合西藥治療重癥肌無力的痊愈率明顯高于常規西藥治療，且復發率低、預后良好，具有很好的應用前景[5]。實驗性重癥肌無力大鼠模型可通過采用鼠源AChR-a97-116肽段對大鼠進行皮下注射來成功建立，該模型可用于MG的發生機制研究和藥物療效觀察[6]。目前中藥治療MG是研究熱點，本研究通過回顧性分析近年來中藥對MG模型的作用及機制的研究進展，為該模型在藥物研究的應用及治療方案的設計提供思路。

1 單味藥治療研究進展

1.1 馬錢子

鄒瑩等[7]報道，炙馬錢子能改善EAMG大鼠體重并調節大鼠免疫功能，下調血清ACh Rab和TGF-β1水平，維持免疫活化與免疫抑制的動態平衡。

1.2 淫羊藿

張秋池等[8]報道，淫羊藿具有機體免疫調節作用，可用于治療眼肌型肌無力。

1.3 甘草

王新繪等[9]報道，甘草粗提物及其有效成分具有免疫增強和免疫抑制作用。

1.4 人參

徐俞悅等[10]報道，人參超微粉可增強正常小鼠和免疫功能低下小鼠的免疫功能，明顯提高白細胞數目及血清IL-2、IL-4、IgG、IgM水平。

1.5 五指毛桃

楊杰等[11]報道，五指毛桃水提物可增強免疫抑制小鼠細胞免疫功能，上調T細胞亞群數量及IL-1、INF-γ含量。

1.6 生地

王樸等[12]報道，生地可顯著提高小鼠免疫功能低下細胞的免疫功能，增強淋巴細胞DNA和蛋白質的合成，上調活性淋巴細胞IL-2水平。

1.7 葛根

楊俊超等[13]報道，葛根及其葛根復方可減輕MG大鼠肌無力癥狀，促進骨骼肌肌力的恢復，降低lL-4水平。

1.8 附子

武志娟等[14]報道，附子理中湯能改善細胞免疫和體液免疫，協調腹瀉型腸易激(D-IBS)免疫失衡。

1.9 仙鶴草

康林之等[15]報道，仙鶴草提取物能增強正常小鼠抗疲勞能力，調節免疫功能。

2 中藥化學成分研究進展

2.1 青蒿素

王艷君等[16]報道，青蒿素能有效改善MG大鼠的臨床癥狀，下調血清抗R97-116抗體及IFN-γ、IL-17水平。

2.2 多糖類成分

2.2.1 黃芪多糖 李欽等[17]報道，黃芪多糖在體內和體外均有免疫調節的作用，能顯著增強免疫抑制動物和正常動物的免疫功能。

2.2.2 白術多糖 柴艷等[18]報道，白術多糖能提高斷奶仔豬的免疫功能，上調白細胞介素-1β(IL-β)基因的相對表達量。李婉雁等[19]報道，適當劑量的白術多糖(PAM)可提高免疫抑制小鼠的OD490值，具有良好的抗應激能力，能有效提高小鼠淋巴細胞在熱應激環境下繼續增殖的能力。

2.2.3 脹果甘草多糖 帕麗達·阿不力孜等[20]報道，脹果甘草多糖GiP-3為均一多糖，具有免疫增強活性。

2.2.4 黨參多糖 李成等[21]報道，黨參多糖能增強仔豬免疫功能，上調小腸Ig A、Ig G、Ig M m RNA的表達水平。

2.2.5 山藥多糖 王德青等[22]報道，山藥多糖組分CYPSt、CYPS60及CYPS80可增強小鼠脾臟淋巴細胞功能和免疫功能。

2.2.6 茯苓多糖 李世杰等[23]報道，發酵茯苓多糖能增強環磷酰胺致免疫低下小鼠的免疫調節功能。劉坤等[24]報道，茯苓多糖PCP-Ⅰ可促進DC成熟和增強生發中心，增強抗原特異性體液免疫反應。

2.2.7 杜仲葉多糖 葉穎霞等[25]報道，杜仲葉多糖可顯著升高免疫抑制小鼠的免疫器官系數，降低廓清指數K值與吞噬指數α值，增強免疫抑制小鼠的免疫功能。

2.2.8 鐵皮石斛多糖 黃杰等[26]報道，鐵皮石斛多糖可調節RAW264.7細胞免疫作用，提高細胞的吞噬活性，降低炎癥因子釋放，改變細胞極化分型。

2.2.9 淫羊藿多糖 譚莉等[27]報道，淫羊藿多糖可促進小鼠脾淋巴細胞增殖，激活巨噬細胞活性。

2.3 苷類成分

2.3.1 雷公藤多苷 劉蘭濤等[28]報道，雷公藤多苷可控制EAMG大鼠基因的偏移，降低特異性活化的抗原反應性T細胞活性，緩解EAMG大鼠的臨床癥狀

2.3.2 陳皮苷 曹貴彬等[29]報道，陳皮苷制劑可改善AA肉雞的免疫功能，上調法氏囊指數、肝臟指數及脾臟指數。

2.3.3 人參二醇皂苷 賈執瑛等[30]報道，人參二醇皂苷可增強大鼠免疫功能，上調 IL-2、IL-6、血漿δ干擾素(IFN-γ)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

3 中藥復方研究進展

3.1 按治則配伍

3.1.1 益氣解毒 鄧鍇等[31]報道，益氣解毒方可改善EAMG大鼠肌無力癥狀，下調血清及胸腺中CXCL13、IL-21水平。

3.1.2 溫腎健脾 張麗香等[32]報道，溫腎健脾方可調節MG患者的免疫功能，下調外周血中未分化B淋巴細胞數量及BAFF、IL-6水平。

3.1.3 強肌健力 方學君等[33]報道，強肌健力方可影響MG大鼠Th17、Treg細胞轉錄蛋白及其相關細胞因子的表達并調節二者平衡，發揮療效。

3.1.4 滋陰補腎 王治國等[34]報道，滋陰補腎方和糖皮質激素聯用可有效調節系統性紅斑狼瘡(SLE)小鼠免疫平衡，下調炎性細胞因子水平，調節T淋巴細胞亞群的平衡。

3.1.5 補脾強力 姜雄等[35]報道，補脾強力方可改善MG大鼠臨床癥狀，降低AchR-Ab含量，提高胸腺組織GR mRNA的表達。王強等[36]報道，補脾強力方能顯著改善EAMG大鼠的體重，降低血清中細胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17的水平，抑制AchR-Ab的產生。王靜等[37]報道，補脾強力方能明顯改善MG胸腺切除術后重癥肌無力患者的臨床癥狀，其有效性、安全性均優于單純西藥治療。

3.1.6 補中益氣 劉深等[38]報道，補中益氣湯可改善EAMG大鼠肌無力癥狀，降低抗R97-116抗體Ig G1及TNF-α水平。

3.1.7 滋腎調肝 胡國恒等[39]報道，滋腎調肝湯聯合溴吡斯的明可治療重癥肌無力肝腎陰虛證。

3.2 常用中藥劑型

中藥湯劑是我國傳統中藥劑型之一，擁有制備方便、用藥靈活、有效成分易于煎出、吸收快等優點，能適應中醫辨證論治的需要，被廣泛用于民間。中成藥常見劑型有丸劑、膠囊劑、丹劑、散劑、片劑、顆粒劑、注射劑和膏劑等，具有性質穩定、療效確切、毒副作用相對較小、患者依從性高、方便攜帶與貯藏等特點，受到醫院和患者的歡迎。

3.2.1 湯劑 (1)升陷湯。許駿堯[40]等報道，升陷湯可使RNS衰減好轉，改善EAMG大鼠體重，上調TGF-β水平，下調IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-17以及血清中AChR Ab水平，減少神經肌肉接頭處AchR損害。

(2)復肌寧湯。袁慧等[41]報道，復肌寧湯可調節OMG患者機體免疫功能，干預AchR-Ab水平。

(3)棄杖湯。劉蔚等[42]報道，棄杖湯聯合免疫球蛋白能提高重癥肌無力患者機體免疫力，可有效提高機體CD8+表達水平，并增大CD4+/CD8+比值。

(4)自擬黃芪葛根湯。錢立鋒等[43]報道，自擬黃芪葛根湯能顯著改善EAMG大鼠的肌無力癥狀，降低大鼠血清中AChRab、IL-6的水平。

3.2.2 中成藥 (1)口服液劑。馬玉玲等[44]報道，復方黨參口服液可改善免疫抑制小鼠的免疫功能，提高脾淋巴細胞增殖程度、胸腺指數及脾指數。左春生等[45]報道，葛根芩連口服液可增強仔豬免疫功能，上調 IL-1、IL-4、TNF-α、TNF-γ水平。李昀澤等[46]報道，扶元消癥飲聯合西藥治療重癥肌無力伴胸腺異常，可使病情好轉。

(2)顆粒劑。張靜生等[47]報道，復方黃芪顆粒聯合溴吡斯的明能明顯改善重癥肌無力患者的胞瞼下垂、咀嚼吞咽困難及疲勞、言語蹇澀等癥狀。

(3)注射液劑。薛銀萍等[48]報道，參芪扶正注射液可減輕激素沖擊治療中重癥肌無力的一次性加重，縮短加重時間。孟文格等[49]報道，參芪扶正注射液能提高機體免疫功能，有利于改善重癥肌無力危象患者的預后。

(4)丸劑。李艷等[50]報道，扶陽解毒丸可治療重癥肌無力，下調CD4+、CD4+/CD8+，上調CD8+。

(5)膠囊劑。高雁婷等[51]報道，炙馬錢子膠囊聯合自體外周血干細胞移植可以減少西藥的劑量和不良反應，對難治性重癥肌無力遠期療效較好。李仲昆等[52]報道，復方人參皂苷膠囊可增強機體免疫功能，提高小鼠血清溶血素及小鼠血清IL-2、IFN-γ的含量。

4 作用機制

4.1 調節免疫功能

徐鵬等[53]報道，中藥可改善重癥肌無力的臨床癥狀，提高自身免疫性重癥肌無力動物Lennon評分，降低血清AchR-Ab、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α含量，增加血清TGF-β含量。王小瑩等[54]報道，中藥可明顯改善激素抑制后網狀內皮系統的吞噬功能，提高淋巴細胞轉化率，增強NK細胞活性和機體免疫功能，刺激機體產生干擾素，清除血液中的自由基。楊麗麗等[55]報道，加味補中益氣湯聯合溴吡斯的明治療脾腎兩虛型重癥肌無力(MG)患者，能顯著下調外周血中Th17細胞的頻數，降低T、B細胞的活化和增值，從而顯著改善MG患者的臨床癥狀。邸程程等[56]報道，健脾益氣補髓方可降低重癥肌無力患者血清中TNF-α及AChRAb含量，產生療效。徐鵬等[57]報道，中藥可調控免疫相關細胞因子，從而改善自身免疫性重癥肌無力動物癥狀。

4.2 抗炎癥因子

王超等[58]報道，MG大鼠骨骼肌α-actin、TPM3、TnIfs、MHCⅡb、MLC2蛋白經過高劑量健脾益氣方干預后，與正常組相比，α-actin表達量較模型組有所改善，MHCⅡb表達量基本趨于正常，TnIfs表達降低，MLC2表達升高，TPM3表達量降低，蛋白質組學研究顯示，高劑量健脾益氣中藥可調節肌肉組織的有氧氧化和無氧酵解，減輕MG大鼠肌肉組織炎癥，顯著改善MG大鼠肌無力癥狀。呂娟等[59]報道，姬松茸多糖可顯著降低糖尿病大鼠炎癥因子TNF-α、CRP和IL-6，減輕炎癥反應，增強免疫功能。張紅珍等[60]報道，補陽還五湯(Buyang Huanwu Decoction，BYH-WD)可明顯降低炎癥因子IL-6、IL-8、hs-CRP表達量水平，調節機體免疫能力。

5 結語

中醫無“重癥肌無力”這一病名，通過結合 MG 的臨床癥狀，如四肢萎軟、精神不振、視歧、瞼廢、聲嘶低喑、面色蒼白、盜汗等，可歸于中醫陽虛、氣虛，其基本病機與五臟相關，外邪傷精耗氣，使氣血津液虧損，筋脈骨肉有失濡養，故不能束骨而利關節，出現“瞼廢”“肉痿”等癥狀。

運用中醫辨證論治思想，中藥對重癥肌無力的防治，主要的單味藥有馬錢子、淫羊藿、甘草、人參、五指毛桃、生地、葛根、附子、仙鶴草等，主要治則有解毒、溫腎補腎、補脾健脾、強肌健力、滋陰、補中益氣、調肝等，藥物的主要有效成分有青蒿素、多糖、苷等，有效中藥湯劑有升陷湯、復肌寧湯、棄杖湯、自擬黃芪葛根湯等，主要中成藥制劑有口服液劑、顆粒劑、注射液劑、丸劑、膠囊劑等，針對MG的發病機制，中藥對MG的作用及機制研究近年來取得顯著成果。

綜上，中藥對重癥肌無力的作用主要表現為調節免疫功能和抗炎癥因子等方面，在上述中藥配伍原則的指導下，靈活應用上述中藥和中藥復方，辨證論治，可對重癥肌無力患者產生顯著療效。