腎移植圍術期替加環素致低纖維蛋白原血癥1例及文獻復習

李偉杰，盧圓圓

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 藥學部，湖北 武漢 430030)

替加環素是一種新型廣譜抗生素，對肺炎克雷伯桿菌有較好的活性。根據說明書替加環素使用前1～2天主要不良反應為惡心、嘔吐，而凝血功能異常是臨床和上市后監測中非常罕見的不良反應。替加環素無腎毒性，排泄的主要途徑為替加環素原型及其代謝產物的膽汁分泌；葡萄苷酸化和替加環素原型的腎臟排泄為次要途徑，腎功能不全患者無需調整劑量[1]。由于替加環素對耐藥菌具有較好的作用，常被用于腎移植受者復雜感染的治療。

通過對1例腎移植術后圍術期使用替加環素導致纖維蛋白原(FIB)降低、凝血功能障礙的患者案例分析，并查閱相關文獻進行綜述分析，旨在提高醫生和藥師對腎移植術后使用替加環素相關不良反應的重視。

1 病案回顧

患者為1名47歲男性患者，以“慢性腎病-V期，IgA腎病，維持性腹透”收住入院，擬行同種異體腎移植術。患者10余年前無明顯誘因發現雙下肢水腫，至當地醫院就診，查尿常規示：尿蛋白+++，肌酐水平稍偏高，給予腎病相關治療。治療期間肌酐進行性增高，5年前開始規律透析，近期復查肌酐1 167 μmol/L。現腎臟配型成功，準備行腎移植術，收治入院。

排除手術禁忌后，患者于我院行同種異體腎移植術，手術過程順利，供體為1名心死亡捐獻腎臟者。腎移植后采用常規激素和巴利昔單抗免疫誘導治療，免疫維持方案選擇以鈣神經蛋白抑制劑類為基礎的三聯免疫抑制方案(他克莫司+嗎替麥考酚酯分散片+糖皮質激素)。供體痰培養檢出多藥耐藥的肺炎克雷伯桿菌，根據藥敏予替加環素抗感染治療，供體血、腎保液培養均為陰性；受體血培養、引流液培養及尿培養3次均為陰性，2周后停用抗菌藥物。患者術后D0天開始使用替加環素，纖維蛋白原持續性降低，致術后D4天纖維蛋白原低于正常值；凝血功能改變，APTT明顯延長。先后予人纖維蛋白原、維生素K1注射液治療，使用后患者FIB下降趨勢較前減緩，但無上升趨勢，處于較低水平。后給予輸入血漿治療，纖維蛋白原稍有增長。D14天患者纖維蛋白原降低至0.63g/L，停用替加環素。停用后，患者纖維蛋白原逐漸上升，出院前(D20)恢復正常值。綜合用藥方案，藥師給予諾氏藥物不良反應評分為5分(很可能有關)，推測此不良反應由替加環素引起。

2 討論

供者來源感染(DDI)指在器官捐獻后，捐獻者體內存在的病原體通過器官移植使受者感染相同的病原體[2]。國內有多篇文獻均報道DDI以及因感染引起的移植腎出血是術后移植腎失功的重要原因[3-4]。圍手術期抗生素的合理使用將直接影響受者和移植腎的存活。

絕大部分捐獻者入住過ICU，可能經歷重大手術、氣管插管等，易發生院內感染，可能使多重耐藥菌感染的風險增高。部分捐獻者可攜帶多重耐藥菌而不發病，但其體內定植菌可以導致受者發生供者來源性感染。另外，供腎從切取到移植手術的整個過程中可能被污染。術中破壞患者血管、尿路等正常防御屏障，留置各種引流管可破壞患者體表完整的保護屏障，使其更易發生內源性或外源性感染。此外，腎移植患者術后抗感染方案的應用還應綜合考慮患者移植前機體狀態、手術過程、患者術后腎功能恢復狀態等諸多因素。

多藥耐藥及泛耐藥肺炎克雷伯菌株不斷增加，常導致臨床抗菌藥物治療失敗和病程延長。對于廣泛耐藥肺炎克雷伯菌抗生素的選擇，《廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的實驗室診斷、臨床管理和感染控制：中國共識聲明》以及《中國實體器官移植供者來源感染專家共識》指出[2，5]：替加環素對廣泛耐藥肺炎克雷伯菌有良好的效果，對于廣泛耐藥的腸桿菌科細菌可以選擇以替加環素為基礎的兩藥或者三藥的聯合應用；肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率超過10%。但碳青霉烯類與其他抗菌藥物具有協同作用，可根據藥敏試驗結果選擇；氨基糖苷類對肺炎克雷伯菌有較好的敏感性[6]。本研究中，患者選擇以替加環素為基礎，聯合美羅培南、阿米卡星聯合抗感染方案。

以“替加環素”“凝血障礙”或“低纖維蛋白原血癥”等為關鍵詞，搜索PubMed上的類似病例報道，進行文獻檢索，收集到替加環素致凝血功能障礙的文獻報道數篇(詳見表1)。ROUTSI等[7]綜述了大劑量替加環素(每日200 mg)的有效性和安全性，發現高劑量替加環素對危重患者凝血的影響更大，高劑量患者在使用3天后，纖維蛋白原減少，INR顯著延長。ZHANG等[8]研究了替加環素與頭孢哌酮/舒巴坦凝血功能的不良反應，頭孢哌酮/舒巴坦引起凝血功能障礙的因素是維生素K缺乏導致INR的延長；替加環素可顯著降低纖維蛋白原，延長INR；同時，研究還發現推薦劑量或較高治療劑量治療的患者中FIB水平均可顯著降低，但高劑量組FIB水平下降更多。綜合已有文獻報道，患者FIB降低的時間一般在使用替加環素后5天左右，也有一些報道顯示時間更長，我們認為這可能是前期未監測到，這一時間與纖維蛋白原的半衰期(3～4天)較為符合。

表1 替加環素致低纖維蛋白原血癥的文獻匯總

對于替加環素引起的低纖維蛋白原血癥，其機制尚不清楚。現有文獻報道顯示，預防性使用維生素 K1的患者在使用替加環素期間仍可能出現 FIB下降[9-10]。同時，FIB降低后使用維生素K也可能不能糾正替加環素所致的凝血功能異常，提示替加環素可能并非通過影響維生素K1的合成而致FIB降低。纖維蛋白原是由肝細胞產生的，當患者遭受創傷或膿毒癥時，可以轉化為不溶性纖維蛋白，形成血凝塊。纖維蛋白原也被認為是一種急性期蛋白，其產生受細胞因子的調節。例如IL-6增強纖維蛋白原的生物合成，但IL-1、IL-4、IL-10、IL-13和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制其生產[11]。替加環素已被證實會降低IL-6和TNF-α的水平，IL-6和TNF-α不同程度的抑制可能會干擾纖維蛋白原的合成[12]。然而，詳細的機制還需要進一步的研究，以便于給予臨床更合適的預防和治療方法。

目前還不清楚替加環素相關凝血病變的危險因素。我們發現，在報道的關于替加環素導致纖維蛋白原降低的病例中，大多數患者有急性或慢性腎病。據估計，20%的替加環素通過腎臟排出，約30%的藥物在嚴重腎功能損害的患者體內積累。根據以往的研究，接受高劑量替加環素治療的患者比接受正常劑量治療的患者纖維蛋白原減少更明顯。因此，腎功能不全可能是與替加環素相關的凝血障礙的危險因素。腎移植術后患者，短期內腎功能未恢復至正常，因此使用替加環素時應該更加密切地關注凝血功能。本研究所涉患者在腎移植術后，腎功能未能完全恢復，術后前3天(d0-d4)腎小球濾過率低，處于CKD3期。此時(d0-d4)給予高劑量替加環素(100 mg Q12H)，易引發FIB降低。

綜合已有文獻，對于替加環素引起的纖維蛋白原降低，可采取輸注冷凝血漿、纖維蛋白原等方法，但是本研究顯示，纖維蛋白原的補充只能減緩患者體內FIB的降低趨勢，并不能使其上升。一般在停用替加環素后4～10天FIB會自行恢復至正常值；但是也有患者在此過程中，發生嚴重出血事件。

3 結語

替加環素致FIB降低雖然為罕見不良反應[13]，但文獻時有報道，且有引起嚴重出血事件的病例。建議臨床醫生在使用替加環素時應注意凝血障礙和低纖維蛋白原血癥的潛在危險，特別是對于腎功能不全或使用高劑量替加環素的患者尤其應該注意。對于腎移植術后患者使用替加環素期間應密切監測纖維蛋白原、INR等凝血功能相關指標；若出現降低，則應及時給予輸血、輸注纖維蛋白原，必要時停用替加環素等處理，以防止發生嚴重出血事件。一般在停用替加環素后，FIB會自行恢復至正常值。