基于文獻中藥湯劑治療口腔扁平苔蘚的用藥規律探討

王明凱，秦雪琴，陳麗姣，任慧云，王麗芬*

(1.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500；2.云南中醫藥大學第一附屬醫院/云南省中醫醫院，云南 昆明 650021)

口腔扁平苔蘚(OLP)是臨床較為常見的慢性非感染性口腔黏膜角化異常性疾病，具有容易復發、病程長、不易治愈等特點，多發于中年人，且以女性為多[1]。口腔扁平苔蘚發生機制尚不明確，現研究表明其可能與免疫功能、神經內分泌改變有關[2]。口腔扁平苔蘚常有許多不適癥狀，不僅給患者帶來巨大壓力和心身痛苦，而且口腔鱗癌發病傾向相對較高，應予足夠的關注[3]。目前臨床西醫治療以激素為主，副作用很大，療效不顯且易復發[4]。口腔扁平苔蘚屬于中醫學口瘡、口蕈、口糜的范疇，病機多與濕毒瘀滯、邪熱蘊聚有關。中藥治療具有止痛消炎、調節免疫等方面的作用，且與西醫優勢互補，提高療效、減少副作用[5]。

現收集68篇中醫治療口腔扁平苔蘚臨床對照觀察類文獻，把當代中醫治療口腔扁平苔蘚用藥性味歸經進行系統數據整理分析，進而得出用藥規律和組方原則，并聚類分析出新方，為臨床用藥提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索9 808篇口腔扁平苔蘚相關文獻，包括中國知網(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國生物文獻數據庫(CBM)、萬方全文數據庫、Pubmed數據庫已發表的文獻，從中篩查出68篇中醫治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對照類文獻；所有檢索策略均通過多次預檢索確定，以避免遺漏。

1.2 納入標準

①研究對象須有明確的診斷標準并確診為口腔扁平苔蘚；②試驗設計為對照試驗；③有規范的納入、排除標準及療效評價指標；④治療組與對照組的樣本量大致相當；⑤文獻有具體藥物。

1.3 排除標準

①研究對象無明確的診斷標準且無法確診為口腔扁平苔蘚；②文獻未提及對照；③沒有規范的納入、排除標準及療效評價指標；④治療組樣本量與對照組樣本量差距超過50%；⑤文獻無具體藥物或藥物不完整。

1.4 數據規范

中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異，確保數據準確，將異名同藥的藥物根據《中藥學》[6]做統一規范，如“川牛膝”“懷牛膝”統稱牛膝收錄。藥物的性味歸經根據《中藥學》規范，如“生地黃”：清熱藥，性寒，味甘、苦，歸心、肝、肺經。

1.5 統計方法

將符合篩選要求并規范整理后的中藥復方藥物數據，包括中藥藥性、藥味、功效及歸經，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進行賦值，錄入Excel 2010軟件，建立藥物電子數據庫，并采用SPSS 20.0對藥物頻次進行描述性統計，其中用方頻率=出現頻次/中藥湯劑總數，用藥頻率=出現頻次/總頻次。采用Weka 3.8對藥物潛在關聯規則進行分析，其中支持度是包含前項A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項A也包含后項B的記錄數與所有含A的記錄數的比值；提升度是包含前項A也包含后項B的記錄數與所有含B的記錄數的比值；If A then B，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(AandB)/p(A)；提升度為：L=p(AandB)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1對所得關聯規則進行網絡視圖制作。在關聯規則分析結果的基礎上，應用無監督的熵層次聚類算法，進行層次聚類分析，得到治療口腔扁平苔蘚的新方組合。

2 結果

2.1 文獻數據篩選結果

根據上述檢索的口腔扁平苔蘚9 808篇，參照納入、排除標準，最終納入68篇中醫治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對照類文獻，其中涉及中藥湯劑106首[13-20]，中藥144味，累計使用總頻次1 227味次，藥性總頻次1 227次，藥味總頻次1 957次，歸經總頻次3 403次。

2.2 高頻藥物使用分布

統計結果顯示：使用頻次≥16的藥物分別為當歸、生地黃、甘草、茯苓等，累計使用頻次728次，累計占總頻次(1 227次)的59.30%。統計結果見表1。

2.3 高頻藥物功效分布

統計結果示：使用頻次≥16的藥物功效分別為清熱藥、補虛藥、利水滲濕藥等6類，其中清熱藥>補虛藥>利水滲濕藥，以上功效藥物累計頻次728次，累計占總頻次(1 227次)的59.33%。統計結果見表2。

2.4 高頻藥物藥性分布

統計結果示：使用頻次≥16的藥物藥性分別為寒性、溫性、平性。其中寒性>溫性>平性，以上藥性累計使用頻次728次，累計占藥性總頻次(1 227次)的59.33%。統計結果見表3。

2.5 高頻藥物藥味分布

統計結果示：使用頻次≥16的藥物藥味分別為苦味、甘味、辛味等6味，其中苦味>甘味>辛味，以上藥味累計使用頻次1 152次，累計占藥味總頻次(1 957次)的58.84%。統計結果見表4。

表1 治療口腔扁平苔蘚高頻藥物使用分布

表2 治療口腔扁平苔蘚藥物功效歸類分布

表3 治療口腔扁平苔蘚藥物藥性歸類分布

2.6 高頻藥物歸經分布

統計結果示：使用頻次≥16的藥物歸經分別為脾經、肝經、心經、肺經、胃經、腎經等10類。其中脾經>肝經>心經>肺經>胃經>腎經，以上歸經累計使用頻次2 139次，累計占歸經總頻次(3 403次)的62.80%。統計結果見表5。

2.7 高頻藥物關聯規則

找出強規則是關聯規則挖掘的目的，其需明確的參數是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評估關聯的普遍性；置信度主要是評估精確度(可信度)；提升度主要是用于評估規則是否可用的指標。本研究選擇以最小支持度15%、最小置信度61%和最大前項數1進行關聯規則分析；所得藥對配伍規則結果見表6；根據藥對的關聯規則，采用網絡視圖的方式將藥對關聯規則展示出來，見圖1。

表6 治療口腔扁平苔蘚藥對關聯規則

(藥物連線越多，表示使用頻次越多)

2.8 基于層次聚類的新處方

藥物研究的深層次目的是分析出其中的藥用規律，因此在關聯規則分析的基礎上，篩選出的口腔扁平苔蘚藥用規律和組方原則，應用無監督的熵層次聚類算法，進行了熵層次聚類分析，共得到治療口腔扁平苔蘚的新方組合5首，結果見表7。

表7 基于熵層次聚類歸納出治療口腔扁平苔蘚新處方

3 討論

本次研究利用數據挖掘技術，選取68篇治療中醫治療口腔扁平苔蘚臨床觀察對照文獻，分析其藥物性味歸經規律，通過聚類分析得到新處方，對當代口腔扁平苔蘚的治療有一定的借鑒和參考意義。

中醫理論認為口腔扁平苔蘚的病因病機是脾氣虛弱，肝氣不舒，氣滯血瘀，邪毒內蘊局部而發[7]。口腔扁平苔蘚以脾虛為本，濕熱蘊結、氣血瘀滯為標，其治療以健脾益氣、清熱利濕、活血化瘀為主，讓氣血得以生化，黏膜得以滋養，水濕得以運化，濕邪纏綿之勢得以祛除，瘀血得以消散，氣血通暢，癥狀減輕直至痊愈[8]。簡而言之，口腔扁平苔蘚的病機為脾氣虛弱、濁氣傷于腎，造成陰火升騰，循經上犯，灼傷口腔黏膜致使痰瘀毒蘊。陰火學說源于李東垣《脾胃論》[9]。本次文獻整理研究發現，治療口腔扁平苔蘚的藥物歸經主要為脾經、肝經、心經、胃經、腎經等符合古今對其病因病機的認識。同時藥物主要以清熱藥為主，輔以補虛、利水滲濕和活血化瘀藥，進一步揭示了口腔扁平苔蘚的中醫中藥治法。

3.1 高頻藥物使用分布分析

頻次前3位的藥物分別為當歸(55次)、生地黃(55次)、甘草(44次)。

當歸具有活血、補血、止痛、調經等功效，其被稱為“補血圣藥”，現代藥理研究表明，當歸具有抗炎止痛、調節免疫，同時對造血功能和心血管都有良好的作用[10]。生地黃具有生津養陰、涼血清熱的功效，現代藥理研究表明，其對血管內皮有保護作用，并可有效緩解神經損傷和疼痛[11]。甘草具有緩解止、解毒清熱等功效，現代藥理學研究表明，其具有抗炎調節免疫、抗纖維化、抗潰瘍、解毒抗癌等藥理作用[12]。綜上所述，以上3種藥物通過調節免疫、保護血管、解毒抗炎等功效起到治療口腔扁平苔蘚的作用，對于中醫臨床用藥有一定的借鑒價值。

3.2 高頻藥物功效分布分析

藥物功效頻次前3位的藥物有清熱藥(305次)、補虛藥(240次)、利水滲濕藥(83次)。扁平苔蘚的中醫病因病機以脾氣虛弱為本，氣血瘀滯、濕毒內蘊為標。本次文獻高頻藥物功效歸類以清熱藥為主，輔以補虛藥、利水滲濕和活血化瘀藥，體現治療口腔扁平苔蘚以健脾益氣、清熱解毒、活血化瘀的治法。為當代中醫臨床治療口腔扁平苔蘚給出了明確的治療方法，對臨床治療具有一定的實用價值。

3.3 高頻藥物藥性分布分析

藥性頻次前3位為寒性(460次)、溫性(149次)、平性(119次)。口腔扁平苔蘚病機為本虛標實，本病的治療前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡止痛為主，后期以滋補肝腎、益氣養陰之法。本次文獻整理發現口腔扁平苔蘚高頻藥物的藥性以寒性為主，兼以溫性和平性，符合其疾病的發生發展規律，利于藥物針對階段性治療，對臨床治療具有一定的指導意義。

3.4 高頻藥物藥味分布分析

藥味頻次前3位為苦(441次)、甘(424次)、辛(151次)。苦味能泄火、能燥濕、能堅陰，具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效；甘味能補、能和、能緩，可顧護脾胃，扶正祛邪，治病求本；辛味能散、能行，有發散、行氣、行血的作用，其另一層含義具有芳香辟穢、芳香化濕等功效。口腔扁平苔蘚高頻藥味的分布規律，體現了其顧護脾胃、清熱化濕、滋陰降火、行氣活血的治療原則，進一步證明藥物性、味、功效之間的關聯，對臨床用藥具有一定的導向作用。

3.5 高頻藥物關聯規則分析

當以最小置信度61%、最小支持度15%和最大前項數1進行關聯規則分析，所得藥對支持度最高的為生地黃—當歸，其次是黃芩—當歸、牡丹皮—生地黃、白鮮皮—當歸、白鮮皮—黃芩等。以上5組藥對共用可有燥濕清熱、活血化瘀之效。以上藥物關聯，在臨床治療口腔扁平苔蘚中有著一定的參考和借鑒價值。

3.6 基于層次聚類的新方組合分析

對68首方劑進行數據挖掘，得到5個治療口腔扁平苔蘚的新處方。從新處方的藥物組成進行分析，口腔扁平苔蘚前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡止痛，后期以滋補肝腎、益氣養陰之法治療本病。方1治以滋陰養血、理氣燥濕；方2治以清熱養血、益腎活血；方3治以涼血滋陰、燥濕健脾；方4治以涼血活血、滋陰補腎；方5治以補氣養血、活血燥濕。通過以上新方可以看出，治療口腔扁平苔蘚要標本兼顧，從其本虛標實的病因病機出發，以健脾益氣、滋陰養血為主；兼以清熱燥濕、活血化瘀之法。

4 結語

通過對口腔扁平苔蘚藥物頻數分析、關聯關系分析及復雜系統熵聚類分析，得出治療口腔扁平苔蘚用藥組方的規律及可挖掘的新處方，可以發現，醫家治療口腔扁平苔蘚常用當歸、生地黃、甘草、茯苓等藥物，前期以健脾利濕、清熱解毒、活絡止痛，后期以滋補肝腎、益氣養陰治療本病。選藥多寒性、溫性、平性，且歸經多為脾經、心經、肝經、胃經、腎經；多選用生地黃—當歸、黃芩—當歸、牡丹皮—生地黃、白鮮皮—當歸、白鮮皮—黃芩等藥物組合。對單個藥物組合的分析，可以發現其以燥濕清熱、活血化瘀為主。通過以上新方可以看出，治療口腔扁平苔蘚要標本兼顧，從其本虛標實的病因病機出發，以健脾益氣、滋陰養血為主，兼以清熱燥濕、活血化瘀之法。通過此次文獻研究，希望為中醫治療口腔扁平苔蘚作出一定的貢獻，對臨床用藥起到一定的借鑒價值。