基于數據挖掘的尿濁用藥規律分析

林 明，文 豪，李修身，池曉玲

(1.廣州中醫藥大學 第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫藥大學 第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；4.廣東省中醫院，廣東 廣州 510120)

尿濁是以小便混濁，白如泔漿，排尿時尿道無疼痛感為主證的疾患。現代醫學的乳糜尿、磷酸鹽尿及泌尿系統炎癥、結核、腫瘤表現以小便混濁、白如泔漿為主要癥狀者，多屬本病范疇[1]。中醫古籍中關于尿濁的記載，上可追溯至秦漢，下可延伸至近代，歷代醫家均對尿濁的病因、病機及治法有所闡發，積累了大量的方劑、醫案，為后人留下了許多治療尿濁的臨床經驗。彭懷仁[2]主編的《中醫方劑大辭典》，是將歷代中醫藥書籍文獻中的方劑，進行整理并編纂而成的一部方劑學大型工具書，具有較高的臨床參考價值。本研究旨在對《中醫方劑大辭典》中記載的治療尿濁的方劑進行收集、篩選、整理，并對其組方用藥規律進行數據挖掘，總結文獻中治療尿濁的用藥規律，進而為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與規范化

選取《中醫方劑大辭典》“主治病證索引”中的“濁證”“赤濁”“白濁”“赤白濁”的方劑，藥物組成相同的方劑只錄入其中1首。排除沒有具體藥物、藥物指代不明以及外用的方劑，共收集整理得到有效方253首。錄入包括方劑編號、方名、方源、劑型、主治及藥物組成在內的方劑信息，構建尿濁方劑數據庫。以2015年版《中華人民共和國藥典(一部)》[3]以及《中藥大辭典》[4]中記載的中藥正名為標準規范方劑中的藥物名稱，例如，朱砂、辰砂、制辰砂統一規范為朱砂。由于古今對于白芍、赤芍的劃分標準不一，故將芍藥、白芍、赤芍統一為芍藥，另對于粥、米湯、酒、醋、白蜜等均不錄入。

1.2 數據處理與分析

通過Excel 2016建立尿濁方劑數據庫，并將其轉化成可供統計的數據結果，其中，每個樣本(行)表示一首方劑，每個變量(列)表示藥物，方劑中含有該藥物賦值“1”，不含有該藥物賦值“0”，在此基礎上，對所有藥物進行頻數分析。應用R語言stats程序包的hclust()函數對數據進行層次聚類分析，以及使用R語言的arules程序包，采用Apriori算法對不同藥物之間的關聯規則進行數據挖掘，并利用arulesViz包進行關聯規則可視化。

2 結果

2.1 藥物頻數、頻率分析

納入分析的253首方劑中涉及中藥272味，藥物出現頻數總計1 940次。使用頻率最高的是茯苓，共使用了100次，使用頻率為39.53%。其次為龍骨，使用頻數為59次，使用頻率為23.32%。第3位為甘草，使用頻數為48次，使用頻率18.97%。第4位為牡蠣與人參，使用頻數均為44次，使用頻率為17.39%。第6位為黃柏，使用頻數為40次，使用頻率為15.81%。使用頻數≥14次的高頻藥物共有44味，具體見表1。

序號藥物頻數(次)頻率(%)序號藥物頻數(次)頻率(%)1茯苓10039.5323桑螵蛸239.092龍骨5923.3224茯神228.703甘草4818.9725萆薢218.304牡蠣4417.3926巴戟天218.305人參4417.3927補骨脂218.306黃柏4015.8128地黃197.517遠志3714.6229肉桂197.518菟絲子3614.2330韭子197.519益智仁3313.0431芍藥197.5110熟地黃3313.0432豬苓187.1111山藥3313.0433滑石187.1112白術3212.6534半夏176.7213當歸3112.2535黃芩166.3214五味子3011.8636燈心草166.3215黃芪2911.4637蓮子166.3216麥門冬2811.0738赤茯苓166.3217澤瀉2710.6739山茱萸155.9318附子2710.6740杜仲155.9319石菖蒲2610.2841芡實155.9320車前子259.8842陳皮145.5321肉蓯蓉249.4943牛膝145.5322鹿茸239.0944酸棗仁145.53

2.2 藥類使用頻數、頻率分析

根據《中藥學》[5]中的藥物分類標準，對上述44味高頻藥物進行分類，具體藥物類別、使用頻數、頻率分布見表2。由表2可以看出，治療尿濁的藥物類別主要為補虛藥、利水滲濕藥、安神藥、收澀藥、清熱藥、溫里藥、平肝熄風藥、開竅藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、活血化瘀藥，累積頻率為61.70%。

2.3 聚類分析結果

采用R語言的stats程序包的hclust()函數對上述44味高頻藥物進行層次聚類分析，變量間距離采用適用于二分類變量資料的jaccard距離，聚類方法為離差平方和法，生成聚類樹狀圖，見圖1。結合中醫臨床意義，聚類結果聚為8類較為合理，能較好地體現尿濁的辨證用藥特點，見表3。具體解析如下：C1藥物組成與六君子湯類似，功效為“健脾燥濕”，主要用于治療由脾虛氣陷所致尿濁；C2藥物組成與萆薢分清飲類似，功效為“溫腎利濕”，主要用于治療由下焦虛寒所致尿濁；C3藥物組成與二苓清利飲類似，功效為“清熱利濕”，主要用于治療由濕熱內蘊所致尿濁；C4藥物組成與金鎖固精丸類似，功效為“固腎澀精”，主要用于治療由腎氣不固所致尿濁；C5藥物組成與金鎖子丸類似，功效“補腎壯陽”，主要用于治療由腎陽虛所致尿濁；C6藥物組成與六味地黃丸類似，功效為“滋腎補陰”，主要用于治療由腎陰虛所致尿濁；C7藥物組成與大補心丹類似，功效為“寧心安神”，主要用于治療尿濁病人因夜尿繁多所致的失眠兼證；C8藥物組成與圣愈湯類似，功效為“益氣補血”，主要用于治療尿濁漏精過度所致的氣血虧虛兼證。

表2 每類藥物的使用頻數和頻率分布

圖1 尿濁方劑高頻藥物聚類樹狀圖

類別藥物C1豬苓、半夏、白術、陳皮C2益智仁、石菖蒲、萆薢C3車前子、黃芩、黃柏、甘草、滑石、赤茯苓、麥門冬、燈心草C4桑螵蛸、龍骨、牡蠣C5杜仲、巴戟天、補骨脂、附子、肉蓯蓉、鹿茸、牛膝、菟絲子、韭子C6澤瀉、山茱萸、茯苓、山藥、蓮子、芡實C7茯神、人參、遠志、地黃、酸棗仁C8當歸、芍藥、五味子、黃芪、熟地黃、肉桂

2.4 關聯規則分析結果

關聯規則的強度由支持度、置信度和提升度來度量，其中支持度是指事務中同時包含X和Y的百分比；置信度是指包含X的事務中同時包含Y的百分比；提升度是用于判斷規則X=>Y中的X和Y是否獨立，當提升度>1時表示X與Y相互獨立，提升度越大關聯性越強[6]。應用R語言的arules程序包，采用Apriori算法，設置參數：支持度≥4%，置信度≥60%，提升度>3，共得出14條關聯規則，具體見表4。由表4可知：桑螵蛸=>龍骨支持度最高，其支持度為8.13%；茯苓，桑螵蛸=>龍骨置信度最高，其置信度為100%；附子，肉蓯蓉=>鹿茸提升度最高，其提升度為9.80。利用arulesViz包對關聯規則進行可視化，見圖2，圖中的源頭表示先導，箭頭表示關系指向的方向，中間的圓圈尺寸表示此規則置信度的大小；圓圈顏色的深度表示提升度的大小。

圖2 尿濁方劑數據關聯規則可視化

表4 尿濁方劑數據關聯規則分析

3 討論

3.1 藥物使用頻數分析

通過對《中醫方劑大辭典》中治療尿濁的253首方劑所涉及的44味高頻藥物的用藥規律分析可見，使用頻率居前6位的藥物分別為：茯苓、龍骨、甘草、牡蠣、人參、黃柏。其中茯苓是使用頻率最高的藥物，使用頻率達39.53%，遠高于其他藥物，其味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經，功效為利水滲濕、健脾、寧心。而古代醫家多認為濕邪是導致尿濁的重要因素，《醫學正傳·便濁遺精》[7]曰：“夫便濁之證，因脾胃之濕熱下流，滲入膀胱，故使便溲或白或赤而渾濁不清也。”故尿濁的治療多通過利水滲濕來泄濁，給濕邪以出路，讓濕邪從小便而去，作為利水滲濕藥的代表藥物茯苓用量最大便不足為奇。方劑中所涉及的藥物類別以補虛藥、利水滲濕藥、安神藥、收澀藥、清熱藥為主，特別是補虛藥和利水滲濕藥，這兩類藥物的使用頻率高達38.77%，上述結果體現了古代醫家對尿濁的病因病機及治法治則的認識。尿濁多由濕熱下注、脾腎虧虛等所造成[8]，尿濁有虛實之分，初病多為實證，以濕熱為主，治宜清利濕熱；久病多為虛證，病久則脾氣下陷、肝腎虧虛，治宜健運脾氣、補益肝腎、固腎澀精[9]。由253首治療尿濁的方劑中的用藥規律可見，恰恰以清利濕熱、補益脾腎為主，切合尿濁的病因病機及治則治法。

3.2 層次聚類分析

聚類分析通過物以類聚的基本原則，將雜亂無序的數據資料按照相似性大小分門別類，可以從大量數據資料中發現其中的規律，常用于分析醫案中蘊含的組方配伍及常見證型等信息[10]。本研究聚類結果顯示，將古文獻中治療尿濁的方劑中的高頻藥物聚為8類后，功效可以分別歸納為：健脾燥濕、溫腎利濕、清熱利濕、固腎澀精、補腎壯陽、滋腎補陰、寧心安神、益氣補血，這8類藥物組合幾乎涵蓋了治療尿濁主證以及兼證的治法。由這8種治法中可以看出，在尿濁的臨床辨證中十分強調脾腎兩個臟腑的重要性。尿濁所漏之“濁物”屬中醫理論中的精微物質，早期尿濁多因脾虛運化無力，升清作用減弱，導致精微物質無法正常輸布臟腑，進而積蓄過多從小便漏泄出去，發為尿濁。所以尿濁早期應該注重健脾，脾喜燥惡濕，通過健脾燥濕，恢復脾的運化升清功能，脾健則水濕自消，常用藥物為：豬苓、半夏、白術、陳皮。尿濁后期多累及腎，腎固澀腎精無力，導致大量精微物質漏泄。所以尿濁后期應該注重腎的調補，腎精不固時應固腎澀精，常用藥物為：桑螵蛸、龍骨、牡蠣；腎陽不足時應補腎壯陽，常用藥物為：杜仲、巴戟天、補骨脂、附子、肉蓯蓉、鹿茸、牛膝、菟絲子、韭子；腎陰虧虛時應滋腎補陰，常用藥物為：澤瀉、山茱萸、茯苓、山藥、蓮子、芡實。

3.3 關聯規則分析

關聯規則分析治療尿濁方劑的用藥配伍規律結果顯示，桑螵蛸=>龍骨支持度最高，說明桑螵蛸與龍骨同時出現的頻率最多，是最常用的藥物配伍組合。桑螵蛸味甘、咸，性平，功效為固精縮尿、補腎助陽；龍骨味甘、澀，性平，功效為鎮驚安神、平肝潛陽、收斂固澀。此二藥均有固腎澀精之功，為桑螵蛸散的組成部分，《本草衍義》[11]曰：“鄰家有一男子，小便日數十次，如稠米泔，色亦白，心神恍惚，瘦瘁，食減，以女勞得之。令服此桑螵蛸散，未終一劑而愈。”其他治療尿濁的常用藥對及藥組主要是補虛藥、收澀藥、利水滲濕藥、溫里藥、安神藥類藥物的不同組合，如補虛藥與補虛藥配伍(鹿茸=>肉蓯蓉)；補虛藥與溫里藥配伍(鹿茸=>附子)；利水滲濕藥與收澀藥配伍(茯苓，桑螵蛸=>龍骨)；利水滲濕藥、溫里藥與補虛藥配伍(茯苓，肉桂=>熟地黃)；安神藥與補虛藥配伍(酸棗仁=>人參)。上述結果體現了治療尿濁的溫腎利濕、補腎助陽、固澀腎精、安神益氣等常用治法。

綜上所述，治療尿濁方劑的數據挖掘結果與尿濁的病因病機及治則治法基本相符。中醫治療尿濁應辨別虛實，初期多為實證，治以清利濕熱為主，久病多虛，耗氣傷精，累及脾胃，出現神疲乏力、面色不華，甚至及腎，出現小便余瀝或頻數，宜培元固本、填補腎精，但是要注意清補兼顧，做到清中寓補，補中寓通，清利而不傷陰、補益而不滯澀。