西黃丸在乳腺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李 敏，馮 帥，王德民，李 峰

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000)

西黃丸又名犀黃丸，最初是由王偉德開(kāi)發(fā)，始載于清代外科全生集，是由牛黃或者體外培育牛黃(15 g)、麝香或人工麝香(15 g)、醋制乳香(550 g)、醋制沒(méi)藥(550 g)四味中藥組成。是東亞和東南亞國(guó)家常用于輔助常規(guī)治療方法進(jìn)行腫瘤治療，具有清熱解毒、消腫散結(jié)之功效。藥方中牛黃為君藥，具有清熱解毒、化痰、利膽、鎮(zhèn)驚的功效。麝香為臣藥，具有活血散瘀之功效；乳香、沒(méi)藥為佐藥，發(fā)揮消腫止痛、祛邪扶正之功效，四藥合用從而達(dá)到抗腫瘤的目的。西黃丸西醫(yī)臨床常用于多種腫瘤的輔助治療，中醫(yī)臨床常用于熱毒壅結(jié)所導(dǎo)致的療毒、瘰疬、癌腫[1]。

西黃丸應(yīng)用于乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、腸癌等多種疾病的治療，其中又屬乳腺癌應(yīng)用最為廣泛。乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是女性最常見(jiàn)的浸潤(rùn)性腫瘤，臨床治療手段包括手術(shù)治療、化療、激素治療、中醫(yī)藥輔助治療等。但由于抗癌藥物本身毒性，易引發(fā)胃腸道疾病等一系列副作用，專(zhuān)家提出中醫(yī)藥輔助治療，起到減毒效果。臨床研究表明西黃丸聯(lián)合抗癌藥物、化療等方案對(duì)腫瘤(乳腺癌)的治療具有高效、減毒、安全的優(yōu)勢(shì)。本文通過(guò)總結(jié)近幾年文獻(xiàn)，明確西黃丸在乳腺癌中的作用機(jī)制，為西黃丸的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 西黃丸的臨床應(yīng)用

1.1 西黃丸聯(lián)合抗癌藥物

紫衫醇作為目前發(fā)現(xiàn)最優(yōu)秀的天然的抗癌藥物，臨床多用于乳腺癌和卵巢癌的治療。鄭利華等[3]利用不同濃度西黃丸浸提液，單獨(dú)或聯(lián)合紫衫醇處理乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231細(xì)胞72 h后，CCK8法檢測(cè)細(xì)胞凋亡。紫衫醇單獨(dú)處理組細(xì)胞凋亡率為23.95%；西黃丸提取液聯(lián)合紫衫醇處理后細(xì)胞凋亡率明顯升高，達(dá)到31.82%。

來(lái)曲唑廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌的輔助治療，王建等[4]以晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象探討西黃丸聯(lián)合來(lái)曲唑治療乳腺癌的臨床效果。對(duì)照組口服來(lái)曲唑，實(shí)驗(yàn)組則在此基礎(chǔ)上輔以西黃丸進(jìn)行治療，隨訪一年單獨(dú)服用來(lái)曲唑患者生存率為42.1%，而西黃丸輔助治療組生存率達(dá)到61.4%。

人絨毛膜促性腺激素(HCG)，是一種促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的糖蛋白，臨床多作為妊娠和細(xì)胞腫瘤相關(guān)疾病的檢查指標(biāo)。西黃丸揮發(fā)油與HCG聯(lián)合應(yīng)用組抑瘤率明顯提高[5]。性腺激素的分泌含量以及相關(guān)蛋白的變化對(duì)乳腺癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一定的影響，從改變性腺激素方面著手，西黃丸聯(lián)合相關(guān)激素藥物進(jìn)行治療能夠發(fā)揮更好的效果。

1.2 西黃丸聯(lián)合化療方案

目前，化學(xué)治療是癌癥治療有效手段，相比放射療法及其他治療方式，化療更有利于減少雌激素的產(chǎn)生，抑制癌細(xì)胞的增殖。但化療所用藥物大多為細(xì)胞毒性藥物，易引起胃腸道反應(yīng)等一系列副作用，中醫(yī)提出中藥聯(lián)合化療方式，能夠有效降低毒副作用。西黃丸聯(lián)合化療方式比單純化療、藥物治療療效更顯著，同時(shí)能改善患者生存狀況，配合不同強(qiáng)度的化療方式，治療早中晚三期癌癥，同時(shí)廣泛用于手術(shù)后診療。

根據(jù)乳腺癌分期及術(shù)后復(fù)發(fā)率的不同，可選用不同化療方案進(jìn)行治療。TC方案即紫衫醇與卡鉑聯(lián)合化療方案。TC方案是適用于早期無(wú)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的小化療方案，是對(duì)人體副作用最小的化療方案，臨床多用于復(fù)發(fā)率較低的乳腺癌治療。徐國(guó)署等[6]觀察TC治療方案與聯(lián)合西黃丸用藥方案對(duì)中晚期乳腺癌的治療效果差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)化療相比，西黃丸聯(lián)合治療組患者總緩解率明顯提高，患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)標(biāo)志物含量降低，同時(shí)惡心、嘔吐等副作用較少。說(shuō)明中成藥聯(lián)合治療起到增效減毒效果。

TP方案即紫衫醇與順鉑聯(lián)合化療方案。臨床上可用于多種腫瘤的化療，同時(shí)也是卵巢上皮性癌的首選方案。西黃丸聯(lián)合TP方案治療后癌胚抗原等腫瘤標(biāo)志物水平顯著降低，疾病控制率高于單獨(dú)接受TP方案治療的對(duì)照組，對(duì)中晚期乳腺癌具有較好的療效[7]。

CAF是一種常見(jiàn)的乳腺癌術(shù)后治療方案，即環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶聯(lián)合用藥治療，適用于低危復(fù)發(fā)率較低乳腺癌患者的治療。西黃丸聯(lián)合CAF化療方案對(duì)乳腺癌患者體內(nèi)血液高凝狀態(tài)有一定的緩解作用，腫瘤相關(guān)抗原的產(chǎn)生增加明顯，而患者用藥之后胃腸道等的不良反應(yīng)降低[8]。

TAC化療方案為乳腺癌術(shù)后常用恢復(fù)方案，即多西他賽注射液、阿霉素、環(huán)磷酰胺三種藥物聯(lián)合用藥，比起其他常用TP、TC等方案，TAC方案為中強(qiáng)度化療方案，多用于三陰性乳腺癌術(shù)前治療，岳雁鴻等[9]觀察單獨(dú)接受TAC化療組與西黃丸聯(lián)合應(yīng)用組的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組緩解率可達(dá)88%，有效延長(zhǎng)了患者無(wú)病生存期，但由于三種藥物聯(lián)合用藥患者用藥后胃腸道不良反應(yīng)等副作用較大。專(zhuān)家提出中醫(yī)輔助恢復(fù)治療，可有效降低藥物對(duì)胃黏膜刺激作用、控制復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，西黃丸聯(lián)合抗癌藥物治療乳腺癌既能增強(qiáng)療效，恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)部的抗病能力，又可降低藥物對(duì)胃腸道刺激作用，對(duì)患者恢復(fù)具有良好效果。

2 西黃丸治療乳腺癌的作用機(jī)制

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明西黃丸能增加化療反應(yīng)率，從而達(dá)到抑瘤效果。金娟等[10]利用西黃丸聯(lián)合紫衫醇對(duì)30例乳腺癌患者進(jìn)行了為期2個(gè)周期的治療，結(jié)果顯示西黃丸聯(lián)合紫衫醇治療組在抑瘤效果與免疫方面均優(yōu)于對(duì)照組。

臨床研究表明西黃丸對(duì)乳腺癌治療的作用機(jī)制主要有通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸代謝、調(diào)控蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；改善腫瘤微環(huán)境。同時(shí)其對(duì)雌雄受體狀態(tài)不同的乳腺癌具有一定的選擇作用。

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

藥理研究發(fā)現(xiàn)西黃丸是應(yīng)用最為廣泛的抗癌中成藥，可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路、mRNA的轉(zhuǎn)錄及相關(guān)蛋白的表達(dá)，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，達(dá)到治療效果。

徐玨等[11-12]通過(guò)觀察西黃丸對(duì)乳腺癌小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)情況以及對(duì)蛋白表達(dá)的影響，探討西黃丸對(duì)乳腺癌的作用機(jī)制。結(jié)果表明西黃丸組血漿甘氨酸濃度明顯高于對(duì)照組，而且顯示西黃丸組的腫瘤細(xì)胞凋亡的數(shù)目增加。說(shuō)明西黃丸在一定程度上能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)抑制其增長(zhǎng)，機(jī)制可認(rèn)為是阻礙腫瘤細(xì)胞對(duì)甘氨酸的攝取。

孟旭麗等[13]探討西黃丸含藥血清對(duì)人乳腺癌的作用及其機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)西黃丸的含藥血清能夠通過(guò)有效調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。

Weixian Zheng利用MTT等方法探討西黃丸的水提物對(duì)人Hs578T乳腺癌細(xì)胞株的抑制作用，結(jié)果表明西黃丸可能是通過(guò)內(nèi)源性Bcl-2非依賴(lài)性途徑及由于細(xì)胞周期素A和CDK2以及E和p21CIP1表達(dá)的增加，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制Hs578T細(xì)胞的存活。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

癌細(xì)胞增殖突變，不斷侵染正常細(xì)胞改變其特性，是腫瘤產(chǎn)生的主要機(jī)制。所以抑制癌細(xì)胞的增殖，控制數(shù)量是腫瘤治療重要手段。研究發(fā)現(xiàn)西黃丸能通過(guò)影響相關(guān)蛋白達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的效果。

蘇亮等[14]通過(guò)建立荷小鼠乳腺癌模型探討西黃丸抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明隨著西黃丸用量的增加，相關(guān)基因蛋白表達(dá)逐漸增加，腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞數(shù)量降低，腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制。

2.3 改善腫瘤微環(huán)境

Xinye Li[15-16]觀察西黃丸對(duì)腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)數(shù)量的變化，以判斷西黃丸抗腫瘤的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)西黃丸能夠抑制Treg細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。其作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)控有關(guān)基因的表達(dá)，改善腫瘤微環(huán)境。

2.4 抑制信號(hào)分子表達(dá)，從而降低癌變細(xì)胞活性

李德輝等[17]檢測(cè)不同劑量的西黃丸提取液對(duì)人乳腺癌癌前病變細(xì)胞株的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)西黃丸能夠通過(guò)抑制mTOR與VEGF蛋白的表達(dá)，從而抑制乳腺癌癌前病變細(xì)胞活力、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤的目的。

2.5 不改變細(xì)胞周期

JiaXing Tian等利用細(xì)胞培養(yǎng)體外實(shí)驗(yàn)探討西黃丸對(duì)乳腺癌細(xì)胞株系(MCF-7，MDA-MB231)的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著西黃丸劑量的增加兩種癌細(xì)胞凋亡數(shù)增加，但是未觀察到周期停滯現(xiàn)象。說(shuō)明西黃丸抗腫瘤機(jī)制為誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，但不影響其細(xì)胞周期。

2.6 雌雄受體不同的乳腺癌選擇性

藥理研究觀察發(fā)現(xiàn)西黃丸含藥血清對(duì)ER-陰性的乳腺癌細(xì)胞株作用更明顯，說(shuō)明西黃丸對(duì)不同受體的癌細(xì)胞作用效果不同。

潘國(guó)鳳[18]檢測(cè)西黃丸含藥血清對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7、MDA-MB-231)的抑制率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)含西黃丸藥物的血清對(duì)ER陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)ER陰性的腫瘤細(xì)胞具有不同程度的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明西黃丸對(duì)ER陽(yáng)性(ER+)的乳腺癌細(xì)胞株即MCF-7的抑制作用比其對(duì)MDA-MB-231(ER-)細(xì)胞株要強(qiáng)，初步表明西黃丸對(duì)ER不同狀態(tài)乳腺癌具有一定選擇性作用。

3 討論

本文通過(guò)對(duì)抗癌傳統(tǒng)藥物西黃丸作用物質(zhì)基礎(chǔ)、機(jī)制以及聯(lián)合治療中的促進(jìn)作用進(jìn)行論述，發(fā)現(xiàn)西黃丸聯(lián)合化療方法對(duì)腫瘤(乳腺癌)的治療具有高效、減毒、安全的優(yōu)勢(shì)[19-21]。多數(shù)藥理臨床研究表明西黃丸抗腫瘤的相關(guān)機(jī)制可能為抑制腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖、與新生血管作用從而抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減毒、增效、改善機(jī)體免疫等[22-25]。

作為女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，目前乳腺癌治療仍以手術(shù)、化療、放療、生物靶向治療等為主，但由于抗癌藥物本身毒性，易刺激胃黏膜引起一系列副作用，手術(shù)放療等對(duì)機(jī)體危害極大，不利于修復(fù)。中醫(yī)藥輔助治療講究陰陽(yáng)平衡，有利于提高患者生存質(zhì)量。西黃丸臨床聯(lián)合用藥能發(fā)揮更好的治療效果，提高患者生存率。

但西黃丸治療乳腺癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)及發(fā)揮藥效活性成分研究較少，未來(lái)對(duì)西黃丸藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究具有廣泛前景。西黃丸聯(lián)合用藥降低毒性機(jī)制是否與其相關(guān)缺乏研究，未來(lái)從基因信號(hào)通路方面著手研究，有利于西黃丸的二次開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。