非甾體抗炎藥相關性腸病的臨床診斷及藥物治療進展

徐家橋，王景杰

(空軍軍醫大學第二附屬醫院消化內科，西安 710038)

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)已被證實具有鎮痛和抗炎作用，是許多患者首選的鎮痛藥[1]。雖然聯合抑酸治療可顯著減少NSAIDs相關的胃-十二指腸并發癥，但更多的遠端小腸并發癥卻未受到重視[2]。這主要是因為小腸黏膜損害檢查往往超出常規內鏡檢查的范圍，而小腸鏡由于操作復雜、費用較高未能大面積普及推廣。盡管從20世紀80年代起NSAIDs相關性腸病就被認識，但小腸損傷真正被重視是源于本世紀初膠囊內鏡及雙氣囊小腸鏡的發展[3-7]，但NSAIDs相關性腸病的診斷仍然很困難。有報道顯示，在短期NSAIDs使用者中小腸損傷發病率為53%～80%，而長期應用后(>3個月)估計患病率為50%～71%[8-12]。大量的膠囊內鏡檢查研究已經證明，NSAIDs小腸損傷在聯合抑酸治療的健康受試者中發病率高達55%～75%[8-10,13]。這說明在傳統認為胃腸道并發癥風險較低的患者群體中，小腸損傷的發生率較高，因此識別小腸并發癥的高危人群至關重要。現就NSAIDs相關性腸病的臨床診斷及藥物治療進展予以綜述。

1 NSAIDs相關性腸病的臨床表現

NSAIDs通常是間斷性用藥，臨床醫師要對相關并發癥保持警惕。小腸損傷可表現為隱匿性胃腸病并發癥(包括缺鐵性貧血、出血)、因蛋白質丟失引起的營養不良、腸狹窄、小腸隔膜樣疾病或嚴重的復發性腹痛、穿孔等。

1.1缺鐵性貧血 缺鐵是貧血的一個常見原因，顯性或隱性失血是缺鐵性貧血的主要原因。流行病學研究發現，NSAIDs誘發黏膜病變進而導致小腸糜爛和潰瘍，引起隱匿性失血(2～10 mL/d) ，干擾腸內鐵的吸收[14-15]。因此，對無法解釋的缺鐵性貧血，NSAIDs腸病仍是一種重要的病因。一項研究顯示，與非選擇性環加氧酶(cyclooxygenase，COX)抑制劑相比，應用COX-2抑制劑的人群中，包括小腸失血在內的隱匿性胃腸源性貧血的臨床癥狀更少[16]。表明選擇性COX-2抑制劑可能優于非選擇性COX抑制劑，甚至優于非選擇性COX抑制劑與酸抑制聯合使用。在少數病例中，較深的黏膜潰瘍也可以通過侵蝕周圍的血管系統而導致嚴重出血，穿透性潰瘍導致穿孔仍然是胃十二指腸并發癥的一個典型癥狀，遠端胃腸道并發癥在服用NSAIDs的人群中十分常見[17-20]。通過對713具尸體的解剖發現，在非特異性小腸潰瘍患者中有NSAIDs使用史者約占8.4%，而在無NSAIDs使用史病例中非特異性小腸潰瘍僅為0.6%[21]。值得注意的是，嚴重的NSAIDs相關并發癥(如穿孔或出血)的發生率在治療中并未顯著降低[15]，提示與NSAIDs的持續應用密切相關。

1.2蛋白丟失性腸病 NSAIDs相關的蛋白丟失性腸病主要表現為胃腸黏膜損傷導致大量的蛋白質丟失，有較高的發病率。雖然長期應用NSAIDs治療的患者中有75%的小腸炎癥與蛋白丟失性腸病有關，但臨床癥狀明顯的蛋白丟失性腸病的發生率很低[14,22]。雖然表現為低蛋白血癥，并伴有明顯的營養不良和微量營養素缺陷，但蛋白丟失性腸病仍面臨診斷與治療的挑戰[14,23]。蛋白丟失性腸病診斷的必要條件是有無法解釋的低蛋白血癥 (血清白蛋白<30 g/L)，并有長期服用NSAIDs的治療史。收集24 h糞便檢測血清α-1抗胰蛋白酶可以用于蛋白丟失性腸病的診斷。

1.3NSAIDs誘發的腸道狹窄和小腸隔膜樣疾病 小腸狹窄仍是一種罕見但嚴重的并發癥，并且幾乎只與NSAIDs治療有關。Maiden等[11]應用膠囊內鏡研究發現，120例長期應用NSAIDs治療的患者中有2%出現隔膜樣狹窄。小腸隔膜狹窄缺乏正式的組織學診斷標準，被認為是NSAIDs治療中的一種病理過程。NSAIDs相關的炎性狹窄被認為與黏膜和黏膜下纖維化有關，黏膜可出現特異性網格狀、隔膜樣改變，伴有管腔狹窄，易引起梗阻癥狀，嚴重者甚至穿孔[24]。盡管小腸隔膜式狹窄可發生于整個胃腸道，但多發于遠端小腸(回腸多于空腸)，且常在回腸近端發現若干狹窄[25]。雖然用藥時間仍然是小腸隔膜式狹窄進展的一個重要風險因素，但Ishihara等[26]發現，美洛昔康能夠使含有CYP2C9*3基因的患者患病風險增加。內鏡球囊擴張術或針刀電切術可能適用于孤立的隔膜式狹窄，但這種方法通常在多發病變時效果較差。對于經內鏡治療證明是難治性的、病變廣泛的或不能排除潛在腫瘤的患者，應采取手術干預措施。

2 NSAIDs相關性腸病的臨床診斷

2.1NSAIDs服用史 包括NSAIDs在內的非處方藥物的使用經常被關注，特別是在合并風濕性疾病的情況下[27]。研究發現，在53%～80%的健康志愿者中，兩周短療程的NSAIDs會導致小腸損傷，說明即使是短期服用也會導致黏膜損傷[9-10,12]。目前NSAIDs停藥與黏膜損傷消退之間的時間間隔仍不明確，病變在停藥后18個月仍然存在[28]。提示，明確詳細的NSAIDs使用史非常重要。

2.2核成像技術 在111In標記的中性粒細胞造影中觀察到的小腸炎癥局部位點，已經被證明與99Tcm標記的出血位點相關，證實炎癥部位與活動性失血有關[14]。然而，核成像技術的廣泛應用受到其成本和臨床可用性的限制。

2.3糞便鈣衛蛋白 糞便鈣衛蛋白是一種非侵襲性、非特異性的腸道炎癥標志物。糞便鈣衛蛋白升高與111In的糞便排泄相關，研究發現，在大多數長期應用NSAIDs的患者中，糞便鈣衛蛋白水平升高，可能與NSAIDs誘發的黏膜損傷的患病率相關[29]。

2.4膠囊內鏡和雙氣囊小腸鏡 內鏡下小腸可表現為特異性黏膜網格化改變，并伴有隔膜樣狹窄以及其他非特異性黏膜病變，包括絨毛喪失、黏膜糜爛、瘀點、潰瘍甚至活動性出血等[30-31]。膠囊內鏡和雙氣囊小腸鏡是評價非診斷性胃鏡和結腸鏡檢查后NSAIDs相關小腸并發癥的有用的二線檢查。NSAIDs相關的隔膜狹窄是引起膠囊滯留的最常見原因之一，因此對有風險的患者應考慮使用通暢性膠囊內鏡[32-33]。順行雙氣囊小腸鏡可評估近端2/3的小腸，而逆行雙氣囊小腸鏡可評估遠端1/3的小腸，因此侵入性檢查前的病灶定位很有必要。

2.5CT腸成像和磁共振腸成像 NSAIDs引起的狹窄，由于長度較短，在橫斷面成像上對診斷是一個挑戰，只有在高度狹窄伴典型的近端小腸擴張時才比較明顯[25,34]。雖然與傳統小腸成像相比，CT腸成像和磁共振腸成像可以更好地顯示異常，但識別非NSAIDs相關的狹窄小腸仍具有挑戰性，需要較明確的臨床指征。有許多特征可以幫助區分NSAIDs和克羅恩病相關的狹窄。與NSAIDs相關的典型性狹窄較短，表現為對稱性管腔狹窄，可在多種情況下發生，通常不累及末端回腸；而克羅恩病典型表現為病變腸段較長，常累及回腸末端，表現為不規則間斷性黏膜病變[25,34]。腸內造影術也有助于在進行膠囊內鏡檢查前對有較高的膠囊潴留風險的患者進行分層，特別是在懷疑高度狹窄的情況下。雖然NSAIDs相關的狹窄可能表現出病理特征(如黏膜隔膜樣)，但有時它們在臨床和影像學上與克羅恩病仍難以區分。因此，仍需要完整的病史以及組織學證據來區分這兩種情況。同時，應認識到NSAIDs是炎癥性腸病發病或復發的潛在誘因，而多達25%的患者使用NSAIDs可能會加重潛在的炎癥性腸病[35-38]。

3 NSAIDs相關性腸病的防治手段

目前還沒有專門設計或批準用于預防和治療NSAIDs相關性腸病的方法。質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑常與NSAIDs聯用，但僅對降低胃-十二指腸損傷的發生率有效。一些用于預防NSAIDs相關小腸損傷的藥物已經被研究，并取得了不同程度的成功。但大多數研究集中在短期高劑量NSAIDs應用于無癥狀患者的治療，很少有研究能充分說明長期預防在NSAIDs相關的小腸并發癥中的有效性。

3.1瑞巴派特 增加小腸血流量、誘導內皮細胞前列腺素及維持緊密連接是近年藥物機制研究的重點[39]。在與NSAIDs聯用時，瑞巴派特和米索前列醇可預防小腸損傷并有助于黏膜愈合[12,40]。瑞巴派特由于較小的不良反應以及同時提供足夠的胃-十二指腸和小腸保護的能力往往作為首選藥物[41-43]。其他藥物(如香葉酮)與抑酸療法聯合使用時，也顯示出對黏膜損傷的保護作用，但尚未找到其促進黏膜愈合的相關證據。

3.2抗生素 應對NSAIDs引起的小腸損傷，腸道菌群的治療也是一種有效的方法。腸道菌群在NSAIDs相關性腸病發病機制中具有重要作用。動物模型研究發現，針對革蘭陰性菌而不是革蘭陽性菌的抗生素在減輕小腸黏膜損傷的嚴重程度方面更有效[44-45]。甲硝唑在一個開放性研究中被認為是有效的，與隨機安慰劑相比，甲硝唑延遲釋放利福昔明能夠有效減少腸道病變數量，并可緩解病情的嚴重程度[46-47]。

3.35-氨基水楊酸制劑和抗腫瘤壞死因子藥物 傳統上用于治療炎癥性腸病的藥物(如5-氨基水楊酸制劑和抗腫瘤壞死因子藥物)也可能對預防小腸損傷有益。有研究通過檢測111In和51Cr標記的糞便，發現柳氮磺吡啶可減少NSAIDs攝入后引起的失血[48-49]。研究發現，即使聯合使用抑酸劑，應用美沙拉嗪顆粒4周后也可減少萘普生引起的小腸黏膜病變[50]。同時服用NSAIDs和抗腫瘤壞死因子藥物治療類風濕關節炎的患者也被發現有較輕的小腸損傷[51]。然而，還需進一步研究來確定抗腫瘤壞死因子藥物治療是否具有保護或愈合NSAIDs相關小腸的特性。

3.4硫化氫給藥劑和抑制COX的一氧化氮給藥劑 除以上幾種方法外，目前正在評估的新型小腸預防藥物包括硫化氫給藥劑和抑制COX的一氧化氮給藥劑。腸硫化氫受抑制與NSAIDs誘導的黏膜損傷的易患性增加有關，而聯合應用硫化氫供體可以劑量依賴性地減少黏膜損傷并加快黏膜愈合[52-53]。一氧化氮對維持黏膜血流量、促進碳酸氫鹽分泌以及增加黏液分泌均無作用。

4 小 結

作為一種亞臨床疾病，NSAIDs相關性腸病也是一種具有挑戰性和未被充分認識的疾病。在缺乏有效治療方法的情況下，停止NSAIDs一直是傳統治療小腸損傷的主要方法，患者經常被建議換另一種止痛劑。但僅停用NSAIDs并不能減少隔膜樣病變的發生，因此在臨床治療前需對患者進行綜合評估。建議COX-2選擇性NSAIDs與利福昔明、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪或瑞巴派特中的一種聯合應用，之所以選擇這些藥物，是基于它們在人體研究中對NSAIDs誘導的小腸損傷的有效性以及在長期使用過程中具有的安全性和耐受性。然而，鑒于NSAIDs的廣泛應用，急需開展關于NSAIDs的大規模的前瞻性研究，以確定黏膜預防對小腸損傷的價值和療效。