遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變1例報告及文獻復習

劉鎣琪， 張立霞， 邱志皓， 李 靜， 王朝霞

1 臨床資料

患者，女，29歲。因“右側肢體麻木6 m，記憶力減退4 m，言語欠清2 m”于2019年2月1日入院。現病史：患者緣于6 m前，無明顯誘因及原因出現右足麻木，時有頭暈，4 m前出現記憶力減退，伴右側偏身麻木，2 m前出現言語欠清且記憶力明顯下降，無法正常工作。發病以來體重無明顯變化，二便正常。患者2015年曾行肺結核手術且有輸血史。2018年6月開始接種乙肝疫苗。否認家族中有遺傳傾向疾病。神經系統查體：意識清楚，輕度構音障礙，計算力、記憶力下降，右側肢體淺感覺減退，四肢肌力5-級，右上下肢腱反射()，雙側Babinski征、Chadocki征(+)，雙側指鼻試驗、快速輪替試驗、跟膝脛試驗欠穩準。簡易精神狀態檢查(MMSE)評分26/30 分。輔助檢查：血常規、血生化、血沉、C-反應蛋白、HIV抗體、梅毒螺旋體抗體、結核桿菌抗體、維生素B12、葉酸等正常或陰性。腦脊液常規、生化正常，腦脊液免疫學、蛋白學監測分析：白蛋白和免疫球蛋白定量結果正常，IgG生成指數正常，未見寡克隆區帶。血清及腦脊液AQP4抗體IgG陰性、抗MOG抗體IgG陰性、抗MBP抗體IgG陰性。腦脊液及血清其它免疫組化：抗NMDA-R抗體、抗CASPR2抗體、抗AMPA1-R抗體、抗AMPA2-R抗體、抗LGI1抗體、抗GABAB-R抗體及抗GAD65抗體均陰性。頸椎MRI(2018年11月13日)：C5/6頸椎間盤突出。顱腦MR(見圖1)顯示：雙側放射冠、半卵圓中心、側腦室周圍腦白質及胼胝體可見多發對稱性片狀略長T1略長T2信號，T2FLAIR呈高信號，DWI為高信號，ADC值無明顯減低，腦室池擴大，腦溝裂增寬。DTI顯示胼胝體纖維丟失(見圖2)。顱腦增強MRI示異常信號未見明顯強化。腦電圖：異常腦電圖(慢波陣發，前部為主)。肌電圖檢測正常。視覺誘發電位示：雙眼全、半(鼻，顳)視野P100波形分化差，重復性差，P100潛伏期延長，波幅正常，提示雙側視覺傳導徑路異常。診斷和治療：患者住院期間，結合癥狀與輔助檢查，考慮中樞神經系統脫髓鞘性病變，不除外多發性硬化，予甲潑尼龍抗炎、抑制免疫，維生素B1、B12營養周圍神經，患者病情未見明顯好轉于2019年2月17日自動出院。2019年3月26日患者及其父親基因檢測結果示(見圖3、圖4)：血液樣本在CSF1R基因外顯子區域存在一處雜合突變：c.2381T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導致氨基酸改變p.I794T(異亮氨酸>蘇氨酸)，家系驗證結果顯示此雜合突變來自于其父。患者父親未表現出臨床癥狀。根據患者臨床表現、輔助檢查，尤其結合基因檢測結果，目前診斷為遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變(Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)。出院4 m后電話隨訪，患者肢體麻木癥狀減輕，言語欠清加重，記憶力較住院期間無明顯改變，近期記憶力減退，遠期記憶相對保留，計算力明顯減低。現未行特殊治療。

圖1 雙側放射冠、半卵圓中心、側腦室周圍腦白質及胼胝體可見多發對稱性片狀異常信號，T1呈略低信號、T2呈略高信號、FLAIR呈高信號、DWI呈高信號，腦室池擴大，腦溝裂增寬

圖2 A：T2示胼胝體膝部、壓部高信號；B：彌散張量成像(DTI)示胼胝體壓部纖維束缺失

圖3 患者(NGQX1900345301-1)chr5：149435843存在c.2381T>C的雜合突變

圖4 患者父親(NGQX1900345301-1)chr5：149435843存在c.2381T>C的雜合突變

2 討 論

遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變(Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一種罕見的遺傳性中樞神經系統白質變性病，集落刺激因子1受體(CSF1R)基因是其常見的致病基因，目前已報道70余種致病性CSF1R基因突變類型[1，2]。該病發病年齡15～78歲，平均35～40歲，病程1～30 y[3，4]。其病理特征是廣泛的白質腦病伴軸索球樣變和脫髓鞘。發病機制可能與小膠質細胞有關，研究顯示[5]CSF1R主要調節小膠質細胞密度和分布，小膠質細胞的早期丟失可能參與HDLS發病，因此基因突變可能使小膠質細胞喪失正常的生理功能[1]。

HDLS臨床表現多樣，主要包括人格改變、認知障礙、精神行為異常、癲癇和帕金森樣癥狀等。相關文獻報道HDLS首發癥狀主要是神經精神癥狀[6]，而本患者首發癥狀為感覺異常，于曉攀[7]對46例HDLS患者臨床癥狀進行總結，以感覺異常為首發癥狀的僅有1例。由于個體間的臨床癥狀差異顯著，家族史常被忽略，易被誤診或漏診。

HDLS患者影像學改變，顱腦CT白質病變中可見多發斑點狀鈣化灶，且鈣化主要分布在側腦室前角附近的額葉白質，具有很高的特異性。磁共振成像的特點是雙側不對稱性的前額、額頂葉病變、腦室擴大的中心性萎縮和胼胝體變薄，通常不累及皮質下U型纖維[8]，深部灰質、外囊和腦干很少受累[9]。隨病情進展，病灶逐漸融合呈片狀，并呈對稱性分布。典型MRI表現[10]：(1)腦室周圍白質病變以額葉、頂葉為主；(2)與年齡不符的側腦室擴大；(3)胼胝體變薄和異常信號；(4)內囊和大腦腳等投射纖維異常信號；(5)進行性腦溝增寬和皮質萎縮。Konno等[11]發現1例患者在發病5 y前顱腦MR就已出現腦白質和胼胝體的異常變化，表明影像學改變可能先于臨床癥狀。胼胝體變薄常出現在發病后6～36 m，T2加權像和FLAIR像膝部和壓部可見高信號[12]。白質病變的異常高信號在DWI序列通常持續數月或更長時間[13]。磁共振波譜顯示N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸濃度下降，膽堿、乳酸和肌醇濃度升高，無癥狀CSF1R基因突變攜帶者中也可觀察到膽堿濃度升高，這表明代謝變化在無癥狀狀態就已經發生[14，15]。因此，疾病的早期階段，mRs可能會成為分析HDLS代謝和病理生理學機制的潛在有用工具。2016年我國首次報道了累及視神經的1例HDLS[16]，該患者視神經MRI顯示雙側視神經病變，視覺誘發電位(VEP)示雙側P100波幅降低；雙眼視野檢查可見部分象限缺失。本患者未表現出相關臨床癥狀，未行視神經MRI及視野檢查，根據VEP異常，推測可能累及雙側視神經。白艷艷等[17]報道了1個基因診斷的HDLS家系，患者腦電圖均為局灶性慢波改變。本患者腦電圖示慢波陣發、前部為主，說明前部腦功能下降可能，與影像所示病變部位相符。目前尚未有文獻報道本病有特異性腦電圖改變。

Konno等[18]在2018年提出了特異性較高的診斷標準，核心特征：(1)發病年齡≤60歲。(2)至少具備以下2種癥狀與體征：①進行性認知功能障礙或人格改變/行為異常；②錐體束征；③帕金森樣癥狀；④癲癇發作。(3)常染色體顯性遺傳形式或散發病例。(4)頭部CT和(或)MRI顯示：①雙側腦白質病變；②胼胝體變薄。(5)排除導致腦白質病變的其他原因，如血管性癡呆、多發性硬化、腦白質營養不良等。支持依據有：(1)臨床表現或認知功能評價提示額葉功能障礙；(2)進展迅速，通常在發病后5 y內臥床；(3)顱腦CT顯示腦白質內點狀鈣化灶；(4)符合HDLS的神經病理學改變。排除依據：(1)發病年齡≤10歲；(2)合并顯著的周圍神經病變；(3)兩次以上的中風樣發作，癲癇除外。根據以上特征，分為確定的診斷：滿足核心特征(2)、(3)及(4)中的①，且存在CSF1R基因突變或HDLS典型神經病理學發現；很可能的診斷：滿足核心特征(1)～(5)，但未行基因檢測及神經病理學檢測；可能的診斷：滿足核心特征中(2)中的①、(3)和(4)中的①，但未行基因檢測及神經病理學檢測。

HDLS 鑒別診斷：較多文獻提到HDLS需與多發性硬化(MS)鑒別，兩者癥狀具有相似性，但后者腦脊液寡克隆帶多為陽性，誘發電位多異常，MRI可見側腦室周圍、半卵圓中心及胼胝體的類圓形病灶。本例患者予激素治療后無明顯好轉，且MRI病灶不符合MS的特點，腦脊液各項指標陰性均不支持多發性硬化的診斷。HDLS一般不累及皮質下U形纖維，MS易累及皮質下U形纖維。Sundal等[4]首次在HDLS中發現寡克隆帶，因此HDLS可能會被誤診為MS，在診斷MS時有必要檢測CSF1R基因以排除HDLS。本病還需與視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)鑒別，因HDLS也可累及視神經，后者腦脊液細胞數增多，血清AQP4抗體多為陽性，多數患者VEP 異常，顱腦MRI病灶多位于皮質下區、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍及大腦腳等。本患者頸椎MRI髓內未見異常顱內病灶不符合NMOSD影像特點，血清AQP4抗體陰性，腦脊液細胞數正常，激素治療無效，均不支持NMOSD。除此之外，本病還需與遺傳性成人型腦白質病如異染性腦白質營養不良、腎上腺腦白質營養不良、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)等遺傳病鑒別，除特征性影像表現之外，HDLS與上述疾病均可通過基因檢測方法以鑒別。

HDLS 的治療，目前尚無特殊有效治療方法可以阻止或改變HDLS進展，臨床主要對癥支持治療。康復治療可能有助于患者保持身體機能。一旦病情惡化，重點在于營養管理和防治繼發性感染。造血干細胞移植可能對本病有治療作用[19]，有文獻報道[20]1例快速進展的成年發病的白質腦病伴軸索球樣變和色素膠質細胞(ALSP)患者，在干細胞移植術后病情得到有效控制，6 m其神經功能惡化停止，30 m DWI病灶逐漸消退，但其長期療效尚待進一步研究。此外，如果小膠質細胞與CSF1R相關白質腦病存在相關性，那么針對小膠質細胞的靶向治療將是一種理想方法[1]。