以腦梗死為首發表現的Trousseau綜合征1例報告

胡曉琴， 夏盈峰， 宋承偉， 吳慧文， 付楠良， 牟 敬

腫瘤并發各種血栓事件稱為Trousseau綜合征。癌癥患者最常見的中樞神經系統并發癥是腦梗死和腦出血[1]，大約15%的癌癥患者合并腦血管疾病[2]，但是以腦梗死為首發表現的隱匿性腫瘤臨床少見，診斷困難。本文報道1例以精神行為異常為首發表現的卒中患者最終診斷為Trousseau綜合征，總結分析以腦梗死為表現的Trousseau綜合征的臨床特點，提高臨床認識。

1 病例特點

患者，女，58歲。因“被發現精神行為異常2 h”入院。既往史：否認高血壓，糖尿病，冠心病史，無家族史。否認長期吸煙飲酒史。入院診療經過：體溫36.4 ℃，脈搏100 次/min，呼吸20 次/min，血壓170/100 mmHg，緘默狀態，查體不配合，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在，眼球活動檢查不配合，雙側鼻唇溝對稱，四肢可見自主活動，肌力4級以上，雙側病理征陰性。內科情況：雙肺呼吸音可，未聞及干濕啰音，心律齊，無雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。入院輔助檢查：頭部MRI提示左側顳頂枕葉大面積亞急性腦梗死，左側基底節區及兩側額頂葉，小腦半球多發腔隙性亞急性腦梗(見圖1)。MRA提示左側大腦中動脈側裂池段以遠部分閉塞。頭頸部CTA提示雙側大腦前動脈均起至于左側頸內動脈，椎動脈左優勢型，右側椎動脈顱內段較左側纖細(見圖3)。心臟彩超：心臟各房室腔大小未見明顯異常。24 h心電監測：竇性心律，平均心率75次/min，未見室性心律失常，多源偶發房性早搏。雙肺CT：慢性支氣管疾患，肺氣腫伴右上肺感染。右下肺背段結節灶。下肢靜脈彩超：雙下肢深靜脈血流通暢。肝膽脾胰腎彩超：右腎結石。婦科彩超：子宮肌瘤。同型半胱氨酸 16.47 μmol/L，凝血功能正常，肝腎功能正常，空腹血糖，血脂正常，糖化血紅蛋白正常，D-二聚體10870 ng/ml(正常范圍0～500 ng/ml)。入院后給于抗凝，清除自由基，康復等治療。1 m后患者再次出現病情加重，反應遲鈍，查頭部MRI提示右側顳頂葉新發急性腦梗死，左側顳頂枕葉大面積亞急性腦梗死并梗死后出血(見圖2)。進一步檢查腫瘤相關標志物：CEA 402 ng/ml(正常范圍0～5 ng/ml)，CA153 162.2 u/ml(正常范圍 0～25 u/ml)，CA125 1229 u/ml(正常范圍 0～35 u/ml)，HE4>1500 pmol/L(正常范圍 0～76.2 pmol/L)。D-二聚體10728 ng/ml(正常范圍 0～500 ng/ml)。

2 討 論

1985年Trousseau首次描述了血栓形成是胃癌的首發表現后，惡性腫瘤和血栓形成的相關性開始引起人們注意。Trousseau綜合征現在不僅僅是指惡性腫瘤后的血栓形成，還包括腫瘤相關的高凝狀態[3，4]。

腫瘤和卒中均多見于老年患者。對于老年患者來說，導致卒中的病理機制可能是多方面的，特別是合并血管危險因素的老年人。2012年德國海德堡大學神經內科收集了140例卒中合并腫瘤患者進行研究。該研究對那些同時存在腫瘤及傳統卒中危險因素和無傳統卒中危險因素(可能有腫瘤相關卒中機制)的患者分別進行獨立分析。研究發現，腫瘤患者不明原因卒中和多血管區域梗死的發生率顯著增加，D-二聚體水平顯著增高。與腫瘤伴傳統卒中危險因素的患者相比，那些不伴傳統卒中危險因素的腫瘤患者深靜脈血栓和肺栓塞的發生率增高，D-二聚體水平也增高[5]?？傮w來說，腫瘤相關高凝狀態是腫瘤患者一個重要的缺血性腦卒中的危險因素，尤其是對于那些D-二聚體明顯增高而沒有傳統卒中危險因素的患者，這類患者中肺癌和胰腺癌最常見[6]。

腫瘤合并卒中的發病機制與傳統的發病機制不同，慢性炎癥和激活的凝血系統可能與中風的致病機制有關，每種機制的程度取決于癌癥的活動和嚴重程度[7]。Takashi Yuri 報道了一例由肝內膽管癌引起的Trousseau綜合征，該報告對患者進行了尸檢并對腫瘤細胞進行免疫組化。尸檢發現腦、脾、直腸多發血栓。免疫組化結果發現膽管癌細胞胞漿中腫瘤細胞因子表達中等，CA199、CA153、CA125表達強烈。Takashi Yuri推測腫瘤細胞因子和腫瘤標志物(CA199、CA153、CA125)的表達可能參與了血栓栓塞的發病機制[8]。目前研究發現的腫瘤患者發生卒中的可能機制有：①腫瘤相關。腫瘤侵犯血管或者壓迫臨近血管，部分卒中是因為癌栓。②凝血功能障礙。凝血功能障礙是導致腫瘤患者卒中最常見的原因。特別是癌癥合并的高凝狀態，促進血栓形成。腫瘤細胞表達促凝劑、并釋放炎性細胞因子和血管內皮生長因子，這些介質可增強促凝活性和血管生成。③感染，化療，放療以及造血干細胞移植等治療也增加了卒中的發生率[9～11]。

在以卒中為首發表現的隱匿性腫瘤患者中，識別出腫瘤往往是困難的。本例患者就是一個隱匿性腫瘤的患者，發病也以卒中的少見表現“精神行為異常”為首發表現，加大了診斷的難度。Umemura 收集了日本83例腦栓塞患者，其中9例為Trousseau綜合征，63例為心源性卒中，11例為動脈間栓塞，通過統計分析發現，相比心源性卒中，動脈間栓塞，雙側腦栓塞在Trousseau綜合征中明顯多于心源性栓塞，且所有Trousseau綜合征卒中患者均可在磁共振上觀察到微栓塞[12]。我國孫葳分析了12例以急性腦梗死為首發表現的隱匿性腫瘤患者，研究發現所有的患者均以局灶性神經功能缺損為主要表現，頭部DWI可見急性腦梗死病灶播散性分布，同時累及前后循環或者雙側前循環，且12例患者中有8例D-二聚體升高。Wang統計61例卒中合并癌癥患者進行統計分析，分析發現，D-二聚體大于2.785 μg/ml和大于3個血管區域的多發腦梗死高度提示癌癥相關卒中[13]。Lee也發現腫瘤伴發卒中患者往往表現出更高的c反應蛋白和D-二聚體。而且多為多發性DWI病變模式(雙側前、前、后循環)[7]。因此，對于不明原因卒中，不符合單支動脈供血的，合并D-二聚體升高的患者，需要考慮可能合并軀體惡性腫瘤。

圖2 再次卒中頭部DWI：右側顳頂葉新發急性腦梗死。左側顳頂枕葉大面積亞急性腦梗死并梗死后出血

圖3 頭頸CTA：雙側大腦前動脈均起至于左側頸內動脈，椎動脈左優勢型，右側椎動脈顱內段較左側纖細

Trousseau綜合征的治療包括肝素和潛在的腫瘤的治療。在癌癥得到控制之前，低分子肝素或者華法林是治療Trousseau綜合征的唯一選擇。如果惡性腫瘤得到控制，D-二聚體水平將會降低，發生腦梗死的風險也會隨之降低[14，15]。另外，腫瘤不應該被認為是使用溶栓和重組組織纖溶酶原激活劑治療的禁忌證，因為癌癥患者出血的風險沒有報道高于一般人群。

綜上所述，缺血性腦卒中可能是隱匿性腫瘤的首發表現，對于D-二聚體水平的顯著升高，多血管區域受累的患者要重視腫瘤標志物的篩查。溶栓治療，積極抗凝，治療腫瘤原發病均是治療腫瘤合并卒中的手段。