非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素

王又君 張興旭 郭靜 薛晶雯 呂喜英

惡性腫瘤患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(brain metastases BMs)的概率約為8.5%～9.6%。 其中，約有40%非小細(xì)胞肺癌[1](non-small cell lung cancer NSCLC)患者在診斷時發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。 腦轉(zhuǎn)移包括腦實質(zhì)和軟腦膜轉(zhuǎn)移，隨著影像學(xué)技術(shù)的提高，給腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷帶來了顯著改變。患者一旦被確診為腦轉(zhuǎn)移瘤，提示原發(fā)腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移，NSCLC患者的中位生存期也將明顯縮短。腦轉(zhuǎn)移瘤患者自然生存期僅為1～2個月[2]。該類型患者預(yù)后差，因此不少學(xué)者試圖識別不同的預(yù)后因素從而建立腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后評價體系，以便協(xié)助治療。其中回歸生存分層分析(recursive partitioning analysis, RPA)為建立的第一個腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存預(yù)測的模型。本研究對可能影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)因素加以分析，可有利于提高患者生存期，并為臨床治療提供綜合有效的方法。

資料與方法

一、臨床資料

收集2014年6月-2018年12月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)同時存在腦轉(zhuǎn)移患者139例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為NSCLC； (2)經(jīng)頭顱MRI或者CT證實有腦轉(zhuǎn)移。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他原發(fā)第二腫瘤者； 病例刪失標(biāo)準(zhǔn)：(1)因各種原因失訪，死亡時間未知；(2)研究截止日期時，仍存活者；(3)死于其他原因(如交通事故或其他疾病)。

二、治療方法

1 對于原發(fā)灶的治療 37例患者接受了胸部外科手術(shù)治療。手術(shù)術(shù)式包括復(fù)合肺段切除術(shù)、袖狀肺葉切除術(shù)、單側(cè)全肺切除術(shù)、單側(cè)胸膜全肺切除術(shù)等。 接受胸部放射治療的患者共計42例，具體放療部位包括肺臟原發(fā)灶含或不含淋巴結(jié)引流區(qū)，放療的劑量為30～60Gy。有69例患者接受了一線化療，化療方案主要為經(jīng)典鉑二聯(lián)方案。接受分子靶向治療者51例，其中只有31例檢測出EGFR基因突變。 在20名患者中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)僅作為二、三線治療，即在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后進(jìn)行靶向治療。靶向治療為口服吉非替250mg，每日一次或口服埃克替尼125mg，每日三次,直至病灶進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒副反應(yīng)。評價標(biāo)準(zhǔn)為resist 1.1版。

2 腦轉(zhuǎn)移灶的治療 全腦放療是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，所有存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的多發(fā)(腦轉(zhuǎn)移灶>3個)腦轉(zhuǎn)移患者均接受WBRT。照射野采用平行對穿照射，總劑量為30Gy/10f。 其中10例局部放療劑量加量至40Gy/15f。 放療的同時酌情配合20%甘露醇靜點，口服地塞米松緩解放療副反應(yīng)。 其中有9名患者接受立體定向放療治療。

三、分析指標(biāo)

總生存期(OS)定義為經(jīng)CT或MRI確診為腦轉(zhuǎn)移的時間至患者死亡的時間或者隨訪截止的時間。同時性腦轉(zhuǎn)移定義為確診NSCLC與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時間間隔≤3個月，異時性腦轉(zhuǎn)移為確診NSCLC與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時間間隔>3個月。

四、統(tǒng)計分析

本研究采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。應(yīng)用 Kaplan- Meier法計算中位生存時間( MTS)， log- rank時序檢驗來比較各因素間生存差異，對單因素分析篩選出有意義的結(jié)果，采用 Cox風(fēng)險回歸模型進(jìn)行生存相關(guān)的多因素分析。 以P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同治療方法與生存時間關(guān)系

本研究共隨訪139名腦轉(zhuǎn)移患者(隨訪時間截止時有26名患者存活)，MTS為11.2個月。 經(jīng)治療后患者M(jìn)TS為18.9個月。對癥支持治療組、全腦放療組、靶向治療組、全腦放療+靶向治療及全腦放療+化療+靶向治療組平均 MTS分別為8.1個月、10.1個月、14.6個月、16.7個月、23.4個月。 6 個月、1 年和 2 年生存率分別為73.2%、41.7%和5.5%。全腦放療+化療+靶向治療組中位生存期明顯優(yōu)于其他組(P<0.05)。

二、預(yù)后影響因素

單因素分析(表1)顯示病理類型、發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時間、 RPA分級、EGFR突變的狀態(tài)以及治療方式對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生有顯著影響作用。多因素分析(表2)顯示 RPA分級(P=0.047)、 KPS評分(P=0.001)、治療方法(P=0.000)、發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時間(P=0.032)及 EGFR突變狀態(tài)(P=0.021)是影響生存期的獨立預(yù)后因素，其中治療方法對生存率影響較為明顯。

討 論

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者治療失敗的主要原因之一，尋找出影響腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的高危風(fēng)險因素并加以干預(yù)，可使此類患者從中獲益。 因此對腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存相關(guān)因素的分析，也成為近年來臨床研究的熱點之一。多篇[3-5]回顧性分析文獻(xiàn)表明， NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移及出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后預(yù)后影響因素包括年齡、 KPS評分、病理類型、 EGFR突變狀態(tài)、顱外轉(zhuǎn)移、有癥狀腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移及治療方式等。本研究結(jié)果顯示KPS、 RPA分級、 EGFR突變狀態(tài)、發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間間隔、治療方法與患者預(yù)后相關(guān)， 而與年齡、性別、病理類型等因素?zé)o關(guān)。

1997年Gaspar等[6]人回顧性分析1200多名肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，建立的RPA分級是按照年齡、 KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移及原發(fā)灶控制情況分為Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ級，中位生存時間分別為7.1月、4.2月、2.3月。我們研究結(jié)果提示 RPA Ⅰ級較Ⅲ級患者 MTS明顯延長(16.3個月 vs7.0個月，P<0.005)，從而也證實 RPA分級對于預(yù)測發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后生存時間的價值。

表1 影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的單因素分析結(jié)果

相關(guān)報道顯示，EGFR突變敏感型患者與驅(qū)動基因陰性患者相較，前者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移幾率更高[7-8]。這與我們的研究結(jié)果一致，cox風(fēng)險比例模型分析結(jié)果示 EGFR基因狀態(tài)是影響腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的獨立因素(P=0.032)，并且驅(qū)動基因陽性患者可獲得更長的生存期。 這可能與此類患者對EGFR-TKIs敏感性較高有關(guān)，應(yīng)用針對突變位點的酪氨酸酶抑制劑(TKIs)能達(dá)到更好控制腦轉(zhuǎn)移瘤的效果。

本資料多因素分析提示異時性腦轉(zhuǎn)移患者較同時性腦轉(zhuǎn)移患者擁有更長MTS，進(jìn)一步證實控制原發(fā)病灶對于預(yù)后的重要性。本研究結(jié)果與駱竹媚等相同[9]。我們并未發(fā)現(xiàn)年齡與腦轉(zhuǎn)移預(yù)后有顯著的聯(lián)系，這與近些年來有關(guān)研究結(jié)果基本相同[10-11]。原因可能與年輕患者原發(fā)灶及顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展迅速有關(guān)，致總生存期無明顯優(yōu)勢。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移治療措主要包括全腦放療( WBRT)、立體定向放療( SRS)、全身化療、外科手術(shù)切除、分子靶向治療及對癥支持治療等，基于患者個體差異性行個體化的綜合治療。 WBRT能達(dá)到迅速緩解神經(jīng)體統(tǒng)癥狀，控制顱內(nèi)病灶進(jìn)展目的，因而作為有癥狀多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤(轉(zhuǎn)移灶個數(shù)≥3個)患者的首選治療模式[12]。 隨著新一代抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的基礎(chǔ)上聯(lián)合全身化療的生存率逐步提升。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合全身姑息性化療患者較單純接受 WBRT患者有更長的OS(23.4個月 vs10.1個月，P<0.05), 與國內(nèi)專家[13]的相關(guān)回顧性研究結(jié)果相同。 這可能與WBRT打開血腦屏障有關(guān)，化療藥物在顱內(nèi)病灶聚集進(jìn)而發(fā)揮作用。 有關(guān)文獻(xiàn)報道[14]，鉑二聯(lián)作為驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者經(jīng)典化療方案，能夠增加腫瘤細(xì)胞對放療敏感性，與全腦放療起協(xié)同作用。

表2 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移多因素分析結(jié)果

近幾年分子靶向藥物在驅(qū)動基因陽性NSCLC中應(yīng)用越來越廣泛，在腦轉(zhuǎn)移瘤中也顯示出明確的效果，不僅延長生存期，而且還可以推遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本組資料靶向治療均采用EGFR-TKIs治療，故重點討論TKIs類藥物與腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的關(guān)系。酪氨酸激酶抑制劑因其相對分子質(zhì)量小，脂溶性好，可透過血腦屏障。專家共識指出，具有EGFR基因突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療藥物推薦三代酪氨酸激酶抑制劑(奧西替尼)[15]。本組資料顯示全腦放療+化療+靶向治療組 MTS為23.4個月，較其他組明顯延長，進(jìn)一步證實了驅(qū)動基因陽性患者加用靶治療對控制顱內(nèi)病灶的重要性以及聯(lián)合治療對于改善患者預(yù)后的影響。靶向治療聯(lián)合全腦放療明顯延長患者中位生存時間，這是因為 WBRT可以破壞血腦屏障并改善其通透性，使靶向藥物在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶聚集達(dá)到更高的血藥濃度，從而進(jìn)一步發(fā)揮作用；同時有研究表明， EGFR- TKIs能夠減少放療耐藥的 EGFR過表達(dá)的野生型細(xì)胞，增加EGFR突變細(xì)胞的放療敏感性[16]，這也聯(lián)合全腦放療的基礎(chǔ)。 因此接受聯(lián)合治療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用全腦放療者，6個月，12個月生存率亦有明顯改善。

綜上所述，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療方法尚無統(tǒng)一模式，其預(yù)后影響因素也不盡相同。本研究選取139名NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，cox風(fēng)險比例回歸模型分析結(jié)果顯示 KPS、 RPA分級、治療方法，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間及 EGFR基因狀況是影響NSCLC的獨立預(yù)后影響因素。 由于樣本例數(shù)大小，回顧性研究方法、時間跨度大等可能影響結(jié)果，故研究結(jié)果存在局限性，還需進(jìn)一步完善驗證。