急性肺栓塞患者血清Apelin-13、Copeptin及D-D水平與疾病嚴重程度和預后的相關性研究

卓小岸 歐陽艷紅 廖衛 何平 許和平

急性肺栓塞由栓子堵塞肺動脈及其分支而產生，患者可因栓塞的部位及面積不同而表現出明顯的臨床差異，并出現胸痛、呼吸困難等癥狀，如果不能得到及時的治療，大面積肺栓塞可迅速造成患者休克、右心衰甚至死亡[1]。因此，了解疾病惡化程度從而指導臨床工作是治療的關鍵。肺動脈CT血管造影技術(CT pulmonary artery angiography,CTPA)可明確是否存在肺栓塞并確定栓塞的部位、栓塞血管的面積，然而并不能反映患者預后。血清Apelin-13是一種脂肪因子，在肺栓塞患者中表達水平高于健康成年人[2]，與肺循環壓力有關；血清合肽素(Copeptin)對于慢阻肺合并肺栓塞的診斷及疾病嚴重程度的判斷具有重要意義[3]；D-二聚體(D-dimer,D-D)可反映纖維蛋白溶解功能。以上三者均可參與急性肺栓塞的發生，為此，本研究對急性肺栓塞患者血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平與其疾病惡化程度和預后的相關性展開了探索。

資料與方法

一、一般資料

將2013年9月-2018年9月我院收治的183例急性肺栓塞患者定義為觀察組，將同期于我院體檢的183例健康成年人定義為對照組。本研究已通過本院倫理委員會審核。納入標準：符合急性肺栓塞的診斷[4]；簽署知情同意書；依從性良好；溝通理解能力正常。排除標準：既往有肺栓塞病史；合并其他部位栓塞；合并惡性腫瘤；合并嚴重感染；妊娠或者哺乳期婦女；免疫功能異常。

二、方法

1 收集臨床資料 收集所有患者的臨床資料，包括：性別、年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、膽固醇、甘油三酯、血紅蛋白水平。

2 檢測血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平 于所有患者入組后采集患者空腹肘靜脈血10mL，離心獲得血清。采用ELISA法就血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平進行測定。試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司，依照說明書操作。準備好試劑盒中的試劑，標準品及待測血清樣品，加入樣品和標準品， 37℃ 反應 30 min，清洗酶標板，加入酶標試劑，37℃反應 30 min，再次洗板，加入顯色液顯色10min，加入終止液終止反應，在15min之內讀取結果。

3 判斷急性肺栓塞患者疾病嚴重程度 根據S=阻塞面積/阻塞與未阻塞面積之和得出觀察組患者S值[4],S值對應在<25%、25%～49%、50%～74%、75%～99%、100%范圍內將患者分別定義為1、2、3、4、5共5個級別。阻塞及未阻塞面積由CTPA圖像得出。

4 預后的判斷 統計患者在入組后1個月期間的臨床結局，將其分為生存和死亡。

三、統計學方法

結 果

一、兩組臨床資料比較

兩組性別、年齡、BMI、膽固醇、甘油三酯、血紅蛋白水平無統計學差異，P>0.05(見表1)。

表1 兩組臨床資料比較

二、兩組血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平比較

觀察組血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平均高于對照組，P<0.05(見表2)。

表2 兩組血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平比較

三、血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平與肺栓塞嚴重程度的相關性

觀察組中，1、2、3、4級患者例數分別為38、61、54、30例，隨著分級的增加，血清Apelin-13、Copeptin與D-D水平也逐漸增加，且不同組間差異有統計學意義，P<0.05(見表3)。行相關分析后發現，血清Apelin-13、Copeptin與D-D水平與肺栓塞分級間呈正相關(r=0.349，P=0.021；r=0.422,P=0.036；r=0.534，P=0.009)。

表3 觀察組不同疾病嚴重程度患者血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平比較

注：a表示與2、3、4級患者比較差異顯著；b表示與3、4級患者比較差異顯著；c表示與4級患者比較差異顯著

四、血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平與肺栓塞患者預后的相關性

據統計，觀察組中21例患者死亡。死亡患者的血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平高于存活患者，P<0.05(見表4)。相關分析結果表明，血清Apelin-13、Copeptin與D-D水平與死亡事件的發生呈正相關(r=0.425，P=0.014；r=0.458,P=0.005；r=0.608，P=0.010)。

討 論

既往認為急性肺栓塞屬于少見病，近年來隨著診治技術的發展，人們對其認識有了進一步的提升，發現急性肺栓塞的發生率可隨著年齡的增大而增加，其中，50周歲以上患者可占發病人群的90%左右，高脂血癥引發的脂質沉積、缺氧導致的紅細胞增多、血管內皮細胞功能紊亂、血糖增高所造成的血液粘滯度增加，可能是造成中老年患者發病率較高的原因[5]。急性肺栓塞發生后患者可因肺動脈發生不同程度的堵塞而出現肺動脈高壓，右心室后負荷增加，進而出現右心室增大和右心衰，并最終引發患者死亡[6]。臨床上常根據栓塞的面積決定是否進行溶栓治療，CTPA可清晰顯示出栓塞部位，然而目前尚缺乏協助判斷疾病嚴重程度和預后的有效生物學指標。血清Apelin-13、Copeptin與D-D可通過不同的分子機制影響急性肺栓塞的發生過程，為此，我們就以上指標在不同患者中的表達水平及其對判斷急性肺栓塞嚴重程度和預后的意義進行了探索。

表4 觀察組不同預后患者血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平比較

首先，我們對比了健康人群與急性肺栓塞患者的臨床資料，結果提示：兩組一般資料比較無統計學差異。觀察組血清Apelin-13、Copeptin與D-D表達水平均高于對照組，且觀察組中隨著患者疾病嚴重程度分級的增加，上述指標水平也逐漸增加且與肺栓塞分級間呈正相關。以上結果提示，血清Apelin-13、Copeptin與D-D均可反應肺栓塞的疾病惡化程度。

血清Apelin-13是脂肪因子Apelin的活性形式，可以作用于蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶通路，促進一氧化氮的釋放，參與肺血管內皮細胞損傷，進而通過影響肺血管內皮細胞功能促使血栓的形成，推動肺栓塞的發生[7-8]；血清Copeptin正常情況下表達量較低，在機體處于感染、缺氧等應激狀態時可迅速經下丘腦分泌增高，具有收縮血管、升壓等作用，可反應心肺疾病的嚴重程度，是肺栓塞所致死亡的獨立預測因子[9]，并且對于肺栓塞具有一定的診斷價值[10]；血清D-D可反應纖維蛋白溶解過程，其表達水平可隨著肺栓塞疾病嚴重程度的增加而增加[11-12]，并且與急性肺栓塞患者的復發相關[13],常用于評價患者發生靜脈血栓的風險[14]。由上可知，血清Apelin-13及D-D可以通過反應血栓形成過程而作為評價肺栓塞疾病嚴重程度的指標，而血清Copeptin則可作為機體應激狀態反應指標來評估疾病的惡化程度。且本研究結果表明，血清Apelin-13、Copeptin與D-D水平與死亡事件的發生呈正相關，說明以上指標對于急性肺栓塞患者的預后同樣具有較好的預測意義。

綜上所述，血清Apelin-13、Copeptin與D-D水平均可作為反映急性肺栓塞患者疾病惡化程度和預后的生物學指標，其檢測有助于協助判斷患者病情，指導臨床治療。