老年慢性阻塞性肺疾病并肺諾卡菌感染9例臨床分析

熊潔 任小平 任亞娟 魏聲泓 李艷 徐靈彬

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)發病率與年齡密切相關，伴隨全球人口老齡化加劇，老年COPD患者逐年增加。由于在COPD發展過程中容易因感染誘發疾病反復急性加重，將導致患者疾病加速進展，從而增加疾病死亡率。諾卡菌是一組需氧的革蘭染色陽性細菌，可導致嚴重的化膿性或肉芽腫性疾病，主要累及皮膚、肺和腦組織。COPD等慢性結構性肺病是肺諾卡菌感染的重要危險因素[1-4]。由于肺諾卡菌感染主要表現為亞急性或慢性病程，臨床癥狀常不典型，且病原體分離培養時間長，極易漏診或誤診，死亡率高。在此，我們分析了我院近5年來收治的9例老年COPD合并肺諾卡菌感染的患者，并復習相關文獻，以幫助臨床醫生提高對該病的診治水平。

資料與方法

一、研究對象

收集我院2014.1-2018.12確診的慢性阻塞性肺疾病并肺諾卡菌感染老年患者9例，其中男性6例，女性3例，年齡65～83歲，平均年齡73.78±6.14歲。

二、研究方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括人口統計學、臨床表現、影像及實驗室檢查、治療方法及預后。所有病例均系臨床標本(肺泡灌洗液、痰及肺組織)培養出諾卡菌而確診。

結 果

一、一般情況

9例患者均存在基礎疾病，其中7例長期吸入糖皮質激素； 2型糖尿病4例，胰島素或口服降糖藥治療；慢性肺源性心臟病4例；高血壓病2例；慢性腎功能不全l例；陳舊性肺結核2例(見表1)。

二、臨床表現

9例患者中2例為急性起病，6例為亞急性起病，1例為慢性起病(見表1)。所有患者均有發熱癥狀，其中2例為高熱，4例低熱，3例中度發熱；所有患者均出現咳嗽、咳痰癥狀，7例為中等量黃膿痰，2例為大量黃膿痰，易或不易咳出。所有患者均出現氣短，咯血2例，為鮮紅色血絲痰(見表1)。

三、影像學表現實驗室檢查

9例患者均行高分辨率胸部CT檢查，最常見的影像學表現為團塊影(7/9)和空洞(5/9)，其次為實變(4/9)，亦可見結節(3/9)、支氣管擴張(2/9)，1例呈現出磨玻璃影(1/9)，(見表2，圖1)。血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭3例，Ⅱ型呼吸衰竭4例，低氧血癥2例(見表2)。9例患者中5例為肺泡灌洗液培養出諾卡菌；3例痰標本培養出諾卡菌，1例經皮肺穿刺活檢組織標本培養出諾卡菌(見表2)。

表1 9例老年COPD并肺諾卡菌感染患者的一般資料和臨床表現

四、確診方式及病原學

9例患者中5例經肺泡灌洗液培養出諾卡菌確診；3例痰培養標本，培養出諾卡菌確診，1例進行肺穿刺活檢，組織標本培養出諾卡菌；9例中豚鼠諾卡菌3例，皮疽諾卡菌和星形諾卡菌各1例，蓋爾森基辛諾卡菌1例，其他3例未歸類(見表2)。此外，9例患者中2例痰培養出銅綠假單胞菌，1例肺炎克雷伯菌，1例屎腸球菌，2例念珠菌，1例煙曲霉菌。

五、治療及轉歸

9例患者中應用無創機械通氣者5例，經口氣管插管有創機械通氣患者2例；抗感染治療為美羅培南(0.5g 1次/8h)、頭孢哌酮/舒巴坦(1.5g 1次/8h)、莫西沙星(400mg 1次/d)、利奈唑胺(600mg 1次/12h)、依替米星(300mg 1/d)及伏立康唑(200mg 1次/12h)，確診諾卡菌感染后8例患者接受磺胺甲噁唑/甲氧芐啶(3～6g/d)聯合治療，1例因磺胺過敏給予米諾環素(200mg 2/d)聯合治療。6例患者好轉出院，2例患者院內死亡，1例患者自動出院后死亡(見表2)。

討 論

隨著全球老齡化進程加快、大氣污染加劇，COPD患病率呈逐年上升趨勢，目前已成為位列全球死亡原因的第三大疾病。老年 COPD 患者極易并發肺部感染，從而導致疾病加速進展甚至死亡。諾卡菌屬放線菌屬，為需氧革蘭陽性菌，呈分枝狀或絲狀結構，有弱抗酸性，主要通過呼吸道吸入或皮膚接觸致病，肺部是最常見的感染部位，臨床表現為局限性或播散性化膿性疾病[5-6]。COPD是諾卡菌感染的主要宿主因素之一，主要原因除了使用類固醇激素外，可能由于支氣管結構改變，黏膜纖毛功能障礙，上皮損傷，頻繁住院或抗生素治療以及合并癥等多種原因而對病原微生物感染的易感性增加[7-8]。然而由于COPD合并肺諾卡菌感染的臨床表現多無特異性，缺乏特異的血清學標志物，且分離鑒定和培養的經驗較少，常常出現診斷延遲或誤診，從而導致死亡率升高[6,9-11]。

表2 9例老年COPD并肺諾卡菌感染患者的檢查、治療及轉歸

圖1 COPD并肺諾卡菌感染患者胸部CT

a.入院1周胸部CT示雙肺團片狀高密度影；b.入院2周胸部CT示雙肺團塊影及空洞形成，伴支氣管擴張(病例3)； c.入院胸部CT示右肺上葉團片影、結節影伴多發空洞形成；d.治療2周胸部CT示右肺上葉病變有所吸收(病例5)； e.入院胸部CT示雙肺磨玻璃影及結節影，伴支氣管擴張影(病例9)

肺諾卡菌感染多為慢性或亞急性起病，男性多見，主要癥狀為發熱及咳痰，也可有氣短、咯血等，癥狀可持續數周或數月，常難以早期診斷[4]。本研究納入的9例老年COPD并肺諾卡菌感染患者，2例表現為急性起病(22.22%)，6例為亞急性起病(66.67%)，1例為慢性起病(11.11%)； 7例為低～中度發熱(77.78%)，2例為高熱(22.22%)；所有患者均有咳痰、氣短癥狀(100%)，2例伴咯血(22.22%)； 7例患者由于不同程度的呼吸衰竭需要機械通氣治療，以上癥狀與COPD急性加重期臨床表現相比，并無顯著特異差別，因此診斷需依賴于影像學檢查。文獻報道肺諾卡菌病常見的胸部CT表現主要為實變、結節、空洞及腫塊影[12-14]，宿主因素也會影響肺諾卡菌感染的影像學表現，如腫瘤或激素治療史等免疫抑制患者常表現為散在結節影[15]，而免疫功能正常宿主常出現支氣管擴張及磨玻璃樣改變[7]。本研究中9例患者胸部CT多表現為多發團塊影(77.78%)伴空洞形成(55.56%)，其次可見實變影(44.44%)及支氣管擴張(22.22%)，1例表現為結節影及磨玻璃影(11.11%)。但由于這些影像特點并無特異性，在結核、腫瘤、侵襲性肺曲霉菌病及肺膿腫等疾病也可出現，因此需要加以鑒別[16]。肺諾卡菌感染的CT影像常有實變范圍大、空洞出現早且多為胸膜下多發非偏心空洞、磨玻璃影多為小片散在分布等特點，且大多為雙肺受累[17]，因此對于老年COPD患者在短期內肺部影像學出現團塊影、結節影伴空洞形成或支氣管擴張及磨玻璃影像時需警惕肺諾卡菌感染可能。諾卡菌屬中對人致病的主要包括皮疽諾卡菌、星形諾卡菌和豚鼠諾卡菌等[18-19]，確診主要依靠微生物培養和鑒定，痰涂片及痰培養是主要的無創診斷方法。此外，經支氣管肺泡灌洗液培養、胸水及膿腫穿刺培養也能顯著提高細菌分離及培養的陽性率[4,6]。本研究中5例(55.56%)經肺泡灌洗液培養出諾卡菌確診；3例(33.33%)為痰標本培養出諾卡菌，1例(11.11%)經皮肺穿刺活檢組織標本培養出諾卡菌，顯示出支氣管鏡檢在肺諾卡菌感染診斷中的重要地位。由于諾卡菌生長緩慢，因此早期行痰涂片檢查對診斷肺諾卡菌感染也有很強的提示作用。

盡管體外藥敏結果提示諾卡菌對磺胺的耐藥率增加，目前仍將磺胺類藥物作為肺諾卡菌感染的一線用藥。此外，氨基糖苷類、碳青霉烯類、喹諾酮類及部分頭孢類對諾卡菌均敏感，可單用或聯合使用。利奈唑胺對多重耐藥諾卡菌有效，對耐藥菌株可應用利奈唑胺治療[18]。肺諾卡菌病的治療療程長，一般不少于6個月，且疾病預后較差，因此早期診斷及合理的聯合用藥極為關鍵。目前推薦初始治療應為包含至少2種以上抗生素聯合治療方案，主要的藥物包括磺胺甲噁唑、阿米卡星、碳青霉烯類、米諾環素、頭孢曲松及利奈唑胺。本研究中確診肺諾卡菌感染的COPD患者還分別合并G-桿菌、G+球菌及真菌混合感染，其中8例患者接受了以磺胺甲噁唑/甲氧芐啶為基礎的聯合治療，1例患者應用米諾環素為基礎的聯合治療方案，此外還依據GOLD指南給予抗炎、擴張氣道、祛痰、機械通氣/吸氧治療。文獻報道肺諾卡菌感染將顯著影響COPD的預期壽命：第一個月內死亡率為17%，第一年死亡率為33%[20]。相比之下，COPD急性加重的死亡率在住院期間為8%，在隨訪1年后為23%[11]。因此，COPD合并肺諾卡菌感染的治療非常具有挑戰性。Garcia-Bellmunt等的研究提示活動性腫瘤及全身應用糖皮質激素與諾卡菌病診斷后1年死亡率相關[20]。本研究中COPD并肺諾卡菌感染的死亡率為33.33%，其中2例患者有可導致免疫功能低下的2型糖尿病，2例長期吸入糖皮質激素。3例死亡患者均合并真菌感染，且合并嚴重Ⅱ型呼吸衰竭。

綜上所述，老年COPD患者合并肺諾卡菌感染時常為多重混合感染，常見的癥狀為發熱及咳痰，容易合并嚴重呼吸衰竭，病死率高。由于確診時間長，早期診斷及治療非常重要。臨床醫生了解肺諾卡菌感染與COPD之間的關系將有助于減少誤診并降低疾病的死亡率。綜合本研究及既往文獻研究結果，對于老年COPD患者在短期內肺部影像學出現團塊影、實變影伴空洞、支氣管擴張影像或結節及磨玻璃影像，且常規抗感染治療無效時，應警惕肺諾卡菌感染的可能，反復多次的病原學檢查尤其是支氣管肺泡灌洗液培養，有助于早期確診。除COPD常規治療方案外，以足劑量的磺胺甲噁唑/甲氧芐啶等為一線方案的聯合抗感染治療及機械通氣治療是改善疾病預后的關鍵。