阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者腎功能損害情況及危險因素分析

王國威 石喆 張韻

伴隨社會人口老齡化步伐的加快以及生活方式的改變，腦卒中成為了繼腫瘤、心臟病、糖尿病等疾病之后又一種影響中老年人健康最普遍的疾病[1-2]，不僅可引起高致殘率的軀體功能障礙，還可引起認知功能障礙，嚴重影響了患者的生活質量，同時給家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔[3]。近年來觀察發現，在慢性病患者中越來越多的病人合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS)[4]，OSAS是一種在睡眠狀態中患者可持續反復出現呼吸暫停的慢性睡眠呼吸性疾病。發病時呼吸不停止，但呼吸強度及氣流量可下降至正常值一半以下并伴有血尿酸升高、血氧飽和度下降、結構性睡眠紊亂、夜間常因憋氣和/或呼吸不暢導致憋醒、晨起頭昏、乏力以及記憶力下降等，嚴重者可誘發心腦血管等疾病的急性發作甚至猝死[5-6]。使得OSAS與慢性病的關系備受關注。研究表明OSAS不僅和心腦血管病密切相關，其早期還伴有腎功能損傷[7]，腎功能損傷反過來影響機體的代謝，導致OSAS其他系統并發癥加重。而目前臨床上對OSAS腎功能損害未得到足夠的重視。本研究主要探討OSAS導致腎功能損害的主要早期表現及可能存在的影響因素，加強臨床醫生對OSAS患者腎功能損害的重視，為指導臨床早期防治、改善患者預后提供科學依據。

資料與方法

一、一般資料

采用分層抽樣的方法，選取我院于2015年1月-2016年1月期間收治的100例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者作為研究對象。納入標準：所有納入的OSAS患者均符合阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的診斷標準[8]。排除標準：各種急、慢性呼吸系統疾病的患者；腎臟疾病史的患者；合并高血壓、糖尿病及冠心病等疾病的患者；合并其他嚴重器質性疾病的患者。符合納入標準的100例OSAS患者中，包括54例為男性，46例為女性，年齡為25～70歲，平均年齡(60.28±3.47)歲。呼吸睡眠監測采用Alice 5多導睡眠監測儀(購自美國偉康公司)，每次對研究對象至少監測7h。利用計算機軟件進行自動分析后，再經人工審查復核，記錄其每小時最低血氧飽和度(Lowest Oxygen Saturation，LSaO2)以及睡眠內呼吸暫停低通氣指數次數(Apnea Hypopnea Index，AHI)，并根據AHI及LSaO2對患者的病情嚴重程度進行分級[9]，其中輕度OSAS(5≤AHI<15次/h；85%≤LSaO2≤89%)患者20例，中度OSAS(15≤AHI<30次/h；80%≤LSaO2≤84%)患者49 例，重度OSAS(AHI≥30次/h；LSaO2<80%)患者31例。選取同期在我院進行健康檢查的正常人作為對照(n=100)，其中，57 例男性，43 例女性，年齡28～75歲，平均(62.21±3.36)歲。兩組研究對象在性別、年齡及病史等方面無顯著統計學差異(P均>0.05)，均衡性較好，具有可比性。本研究已經本院醫學倫理委員會審核批準且所有受試者均知情同意。

二、方法

檢測結束后，次日清晨空腹條件下抽取所有受試者靜脈血5 mL，經離心機3 000 r/min，離心5min進行分離，分別對其血清胱抑素(Cys-C)、血清肌酐(Scr)、血清尿素氮(BUN)及尿蛋白等生理生化指標進行檢測，BUN采用酶聯免疫吸附法(ELISA)方法檢測，采用酶動力學法對血肌酐進行檢測及應用膠體金法對Cys-C水平進行檢測。留取受檢者的中段晨尿，應用免疫比濁法檢測器尿白蛋白水平。購自上海酶聯生物科技有限公司的檢測試劑、配套校準及質控品，P-800全自動生化分析儀(購自美國羅氏公司)。采用簡化的MDRD公式[10]對受試者的腎小球濾過率進行計算：eGFR(mL·min-1·1.73m-2)=186.3×[SCr(g·L-1)]-1.154×(年齡(歲)]-0.203×[0.742(女性)]。

三、觀察指標

統計分析對照組研究對象和OSAS組患者的BUN、Scr、尿蛋白/肌酐(ACR)、腎小球濾過率(eGFR)及血清胱抑素(Cys-C)等各項指標之間的差異，同時比較不同程度OSAS患者各項指標之間的變化。

四、統計學方法

結 果

一、OSAS患者AHI及LSaO2變化 統計分析結果顯示，不同程度OSAS組患者的AHI及LSaO2值均顯著高于健康對照組的受試者，P均<0.05(見表1)。

表1 不同病情程度OSAS患者睡眠呼吸參數AHI及LSaO2變化

注：與健康對照組比較，#P<0.05

二、 OSAS患者血清腎功能指標水平變化

對健康受檢者和不同病情程度OSAS患者的各項腎功能指標進行分析比較，結果顯示：與健康對照組比較，輕、中及重度OSAS組患者血清BUN/Scr值及中、重度OSAS組血清BUN及Scr水平均顯著升高，P均<0.05。而輕度OSAS患者Cys-C、GFR 水平與健康對照組之間無顯著差異，P>0.05。OSAS各組間比較，重度OSAS組血清Scr水平顯著高于輕度OSAS組，差異存在統計學意義，P<0.05。而中度OSAS組與輕、重度OSAS組之間無顯著差異，P>0.05。同時輕度OSAS患者Cys-C、GFR 水平優于中度OSAS患者，優于重度OSAS患者，差異有統計學意義，P<0.05(見表2)。

表2 OSAS 患者血清腎功能水平變化

注：與健康對照組比較，#P<0.05；與輕度OSAS組比較，*P<0.05；與中度OSAS組比較，▽P<0.05

三、OSAS腎功能損害的危險因素 在OSAS組中，分別以eGFR、Cys-C、BUN、Scr為因變量，各因素為自變量，采用Pearson相關性分析，結果顯示：eGFR與年齡、BMI、AHI具有顯著負相關性(r=-0.364、-0.346、-0.321，P<0.001)，eGFR與LSaO2無相關性，P>0.05；Cys-C與AHI、BMI、體重及頸圍呈正相關(r=0.375、0.304、0.356、0.298，P<0.05)，與LSaO2呈負相關(r=-0.318，P<0.05)；BUN與體重及頸圍呈正相關(r=0.286、0.307，P<0.05)但與AHI、LSaO2無相關性，P>0.05；Scr與BMI及AHI呈正相關(r=0.293、0.453，P<0.01)，其與LSaO2無相關性，P>0.05(見表3)。

表3 OSAS組中eGFR、Cys-C、BUN、Scr與腎功能損害危險因素的Pearson相關性分析

四、OSAS組中eGFR、Cys-C、BUN、Scr分別與腎功能損害危險因素的多重線性回歸分析

分別以eGFR、Cys-C、Scr、BUN作為因變量，影響腎功能損害的相關危險因素為自變量，采用多重線性回歸進行統計分析。結果示：年齡、BMI及AHI為eGFR的危險因素(P均<0.05)；BM、AHI及LSaO2為Cys-C變化得危險因素(P均<0.05)；體重及頸圍為影響BUN水平的危險因素(P均<0.05)；BMI及AHI為影響Scr水平變化得危險因素，P均<0.05(見表4)。

表4 OSAS組中eGFR、Cys-C、BUN、Scr分別與腎功能損害危險因素的多重線性回歸分析

討 論

OSAS是臨床上常見的一種睡眠呼吸障礙性疾病，其主要臨床表現包括結構性睡眠紊亂、白天昏睡、睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停、夜間多尿或反復發生低氧血癥等[11]。有研究報道[12-13]，OSAS不僅是可誘發高血壓、腦卒中等心腦血管疾病，同時也是包括糖尿病在內等全身多種疾患的獨立危險因素。而肥胖、老齡、酗酒及吸煙等是導致機體功能紊亂并發OSAS的誘發因素[14-15]。目前關于OSAS對高血壓、腦卒中等心腦血管系統及糖尿病等內分泌系統的危害具有較多的研究，而對腎功能損害的研究鮮有報道。因此，本文旨在研究OSAS相關腎功能損害的早期表現及相關危險因素，為制定具體干預措施提供科學依據。

本研究發現，OSAS組eGFR(estimated GFR，eGFR)顯著低于健康對照組(P<0.05)，進一步提示OSAS可對機體的腎功能造成較為明顯的損害，且Adams等[16]研究結果與本研究結果吻合。不同程度OSAS組患者eGFR比較結果發現：eGFR水平與OSAS的病情程度呈負相關，及OSAS病情越重，eGFR水平越低，進而提示腎功能損害也隨之加重。通過相關性分析顯示，eGFR隨年齡、BMI、AHI的增加而逐漸降低，推測這可能與隨著AHI升高，OSAS患者的病情加重，加劇了患者慢性間歇性低氧狀態，并伴隨著缺血再灌注損傷，從而增加了機體活性氧的產生，啟動了炎癥級聯反應以及導致機體內皮細胞分泌功能失調、血管完整性破壞等病理生理改變，而腎臟組織對低氧及內皮功能損傷較為敏感有關[17]，從而使得eGFR可能因上述原因而發生改變。另外，隨著年齡的增長，機體能量消耗減少，體脂率逐漸增加，加重了腎臟的代謝負擔，也可導致腎小球濾過率降低。由于eGFR是判斷腎功能正常與否的最主要檢測指標，其可準確反映腎臟將血漿中某種物質清除出體外的能力[17-18]。因此，eGFR是判斷OSAS患者腎功能損害的早期檢測指標。同時，結果還顯示，OSAS組Cys-C顯著高于健康對照組(P<0.05)，對不同程度OSAS患者間CysC濃度差異進行比較，結果顯示：隨著OSAS病情程度的加重Cys-C濃度也逐漸升高。Cys-C是一種相對分子量很大的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其僅經腎小球濾過而被清除，且在體內濃度很恒定，不易受性別、年齡、機體炎癥、藥物等因素的影響[14,19]。另外，Cys-C的濃度主要由eGFR決定，而Cys-C在評價eGFR時，其敏感性和特異性均在90%以上，表明Cys-C能更迅速地反映出eGFR的變化[20-21]，因此，Cys-C水平從一定程度上可反映患者早期腎損傷情況。相關性分析結果顯示，Cys-C與AHI呈正相關，LSaO2呈負相關(P<0.05)。與相關研究結果一致[14,22]，說明OSAS患者的腎功能損害與AHI及夜間低氧血癥有關。高AHI的OSAS患者夜間睡眠質量、睡眠時間均不夠理想，表現為睡眠時打鼾并伴有呼吸表淺和呼吸暫停、夜間多尿或反復發生低氧血癥，而紊亂的睡眠結構可嚴重影響多種內分泌激素的分泌水平及節律，導致腎靜脈壓力升高，繼而造成腎功能損傷。另外，OSAS紊亂的睡眠結構造成的間歇性缺氧是引起患者腎臟損害最主要的病理機制，而間歇性缺氧通過激惹機體交感神經系統，引起機體內皮功能紊亂、炎癥反應及氧化應激進而造成腎臟發生損害[23]。Sakaguchi等[24]研究顯示，超過一半以上的OSAS患者可發生夜間低氧(中重度低氧者占比超過1/5)，而中、重度低氧組患者Cys-C的下降程度是輕度低氧組患者的3～4倍，進一步表明夜間LSaO2也可作為預測腎功能下降指標。

由上可知本研究OSAS患者存在腎功能損害，且隨著OSAS病情程度的加重而加重。OSAS患者的腎臟損傷過程緩慢，且機制尚不明確，但有研究[14]顯示，OSAS患者的Scr水平升高，且Scr水平與AHI相關。相關性分析顯示，Scr水平與AHI呈正相關，與LSaO2呈負相關，這可能與OSAS可導致機體產生不同程度的蛋白尿有關。同時由于OSAS患者在夜間經常出現反復呼吸暫停，可導致患者出現慢性間歇性缺氧，阻礙腎臟對Scr的代謝清除，進而增加了Scr水平。本研究中，與健康對照組相比，中、重度OSAS組Scr水平顯著升高(P<0.05)，盡管其總體水平上尚未達到腎臟受損標志，且Scr易受性別、年齡、運動及飲食等相關因素的影響，且由于腎臟代償能力較強，這些因素均可使Scr水平在腎臟損害早期處于正常范圍。但Scr的高濃度在預測OSAS患者存在早期腎功能損害方面仍具有重要參考價值。雖然本研究發現OSAS組患者BUN與健康對照組之間存在統計學差異。但BUN與AHI、LSaO2無相關性。推測可能由于BUN是人體蛋白質代謝的主要終末產物，且腎臟為其主要排泄器官，BUN經腎小球濾過后可被腎小管各段重吸收，導致BUN在腎功能損害早期仍可處于正常范圍，同時BUN的濃度只有在eGRF下降到正常值的一半以下時才開始升高[25]。因此在OSAS患者出現早期腎臟損害時，BUN的敏感性較差。

綜上所述，OSAS患者因長期處于夜間低氧血狀態，導致腎小球濾過率、胱抑素C、血肌酐及尿素氮濃度的增高，引起腎功能的損害。因此，對OSAS 患者應及時檢測eGFR、Cys-C及血肌酐等腎功能指標，并積極采取針對性治療，防止腎功能損害的進一步惡化。