腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療子宮內膜異位癥效果及對腹腔液血管內皮生長因子、糖類抗原125水平影響

郁 平，姬小凡，王 敏，徐曉艷，王 娟

腹腔鏡手術是現階段子宮內膜異位癥(endometriosis， EMS)診斷和治療的重要方法，但對微小或非典型病灶清除效果有限，且術后復發率較高的問題仍未獲得解決，文獻報道EMS腹腔鏡手術后5年復發率為18.9%～40.0%，故應用藥物進行輔助治療具有重要意義[1-2]。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin-releasing hormone analogue， GnRH-a)是EMS目前臨床常用藥物，張玲玲和應小燕[3]研究認為腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療EMS可降低復發率并提高妊娠率，具有良好臨床效果。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125， CA125)在EMS發生和進展過程中均發揮重要作用，且腹腔液VEGF和CA125變化相較血液更為靈敏，對監測EMS患者病情進展和局部病灶復發具有良好參考價值[4]。本研究探討腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療EMS的臨床效果及對腹腔液VEGF、CA125水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月—2018年7月西北婦女兒童醫院收治的符合納入及排除標準的EMS 124例，根據治療方法不同將其分為GnRH-a組(73例)和對照組(51例)兩組。GnRH-a組73例，年齡20～40(29.84±6.13)歲；病程1～8(3.79±0.86)個月。體質量指數(BMI)18.5～29.4(23.76±2.59)kg/m2。病變部位：卵巢38例，陰道及直腸20例，腹壁切口15例。美國生殖協會分期標準(r-AFS)分期Ⅰ期26例，Ⅱ期29例，Ⅲ期18例。對照組51例，年齡20～40(30.27±5.94)歲；病程1～7(4.02±0.91)個月。BMI 19.2～28.7(23.91±2.74)kg/m2。病變部位：卵巢27例，陰道及直腸15例，腹壁切口9例。r-AFS分期Ⅰ期16例，Ⅱ期21例，Ⅲ期14例。兩組年齡及病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①經病理檢查結果證實為EMS；②年齡20～40歲；③r-AFS分期Ⅰ～Ⅲ期；④有生育愿望；⑤患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①伴嚴重內外科疾病者；②伴急性或慢性盆腔炎癥者；③伴其他類型泌尿生殖系統病變者；④有生殖系統手術或外傷史者；⑤入組前3個月內應用性激素治療者；⑥伴腹腔鏡手術或GnRH-a相關禁忌證者；⑦臨床資料不完整者。

1.3治療方法 GnRH-a組于全身麻醉下行腹腔鏡病灶清除手術，術后常規給予抗感染和對癥支持治療。術后第4或5天給予亮丙瑞林(上海麗珠制藥有限公司生產，國藥準字H20093852，3.75 mg)腹部皮下注射，每次3.75 mg，每28 d注射1次，共注射3次，第2次注射前給予戊酸雌二醇(華中藥業股份有限公司生產，國藥準字H42021397，1 mg)每日1 mg口服，連續口服21 d，然后停藥7 d，共用藥2個周期。治療期間密切觀察患者癥狀和體征變化情況，每月復查血常規及肝腎功能，并對不良反應進行針對性處理。對照組僅于全身麻醉下行腹腔鏡病灶清除手術，術后常規給予抗感染和對癥支持治療。

1.4觀察指標及判斷標準 觀察比較兩組術后3個月臨床效果，術后6個月復發情況，術前及術后3個月盆腔疼痛程度、圍絕經期癥狀、性激素水平，術中及術后3個月腹腔液VEGF和CA125水平，以及治療過程中不良反應發生情況。①治療效果：根據患者術后癥狀、體征變化情況及盆腔B超檢查結果[5]對兩組治療效果進行評價，癥狀和體征消失，B超檢查未見盆腔包塊為控制；癥狀減輕且未見陽性體征，B超檢查未見盆腔包塊為改善；癥狀和體征無明顯改善，B超檢查可見盆腔包塊為無效。總有效=控制+改善。②復發情況：術后6個月再次出現盆腔疼痛等癥狀或B超檢查發現盆腔包塊為復發。③盆腔疼痛程度：采用視覺模擬評分法(VAS)[6]分別于術前和術后3個月對兩組盆腔疼痛程度進行評定，總分0～10分，得分越高表示疼痛越嚴重。④圍絕經期癥狀：采用Kupperman評分[7]分別于術前和術后3個月對兩組圍絕經期癥狀進行評定，Kupperman評分越高表示圍絕經期癥狀越嚴重。⑤血清性激素水平：分別于術前及術后3個月采集兩組空腹外周靜脈血3 ml，1300 r/min離心45 min后取上清液-70℃保存備用，采用放射免疫法(試劑盒購自天津九鼎醫學生物工程有限公司)檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。⑥腹腔液VEGF和CA125水平：分別于術中及術后3個月采集兩組子宮直腸陷凹處腹腔液5 ml，3500 r/min離心10 min后取上清液-70℃保存備用，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法(試劑盒購自晶美生物工程有限公司)檢測VEGF水平，采用放射免疫法(試劑盒購自意大利Sorin公司)檢測CA125水平。⑦不良反應發生情況：觀察兩組治療過程中失眠、乏力及潮熱等不良反應發生情況。

2 結果

2.1治療效果及復發情況比較 術后3個月，GnRH-a組治療效果和治療總有效率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。術后6個月，GnRH-a組復發率低于對照組，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 采用不同方法治療的子宮內膜異位癥兩組術后3個月治療效果及術后6個月復發情況比較[例(%)]

注：GnRH-a組采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進行治療，對照組僅采用腹腔鏡手術進行治療；GnRH-a為促性腺激素釋放激素激動劑

2.2盆腔疼痛程度及圍絕經期癥狀比較 術前，兩組VAS及Kupperman評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后3個月，GnRH-a組和對照組VAS評分均較術前降低(t=16.892，P<0.001；t=25.840，P<0.001)，Kupperman評分均較術前升高(t=-34.071，P<0.001；t=-24.933，P<0.001)，差異有統計學意義。術后3個月，GnRH-a組VAS評分低于對照組，差異有統計學意義(P=0.001)；兩組Kupperman評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3血清性激素水平比較 術前，兩組血清FSH、LH及E2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后3個月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均較術前降低，差異有統計學意義(t=18.736，P<0.001;t=32.337,P<0.001;t=20.652,P<0.001);對照組血清FSH、LH及E2水平與術前比較差異無統計學意義(t=-0.976，P=0.331；t=0.968，P=0.335;t=0.963,P=0.338)。術后3個月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4腹腔液VEGF和CA125水平比較 術中，兩組腹腔液VEGF和CA125水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后3個月，GnRH-a組和對照組腹腔液VEGF和CA125水平均較術中降低，差異有統計學意義(GnRH-a組：t=77.507、P<0.001,t=51.687、P<0.001；對照組：t=51.687、P<0.001，t=40.485、P<0.001)。術后3個月，GnRH-a組腹腔液VEGF和CA125水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表2 采用不同方法治療的子宮內膜異位癥兩組手術前后VAS及Kupperman評分比較分)

注：VAS為視覺模擬評分法,GnRH-a為促性腺激素釋放激素激動劑；GnRH-a組采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進行治療，對照組僅采用腹腔鏡手術進行治療；與本組術前同一指標比較，bP<0.01

表3 采用不同方法治療的子宮內膜異位癥兩組手術前后血清性激素水平比較

注：GnRH-a組采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進行治療，對照組僅采用腹腔鏡手術進行治療；FSH為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，E2為雌二醇；與本組術前同一指標比較，bP<0.01

表4 采用不同方法治療的子宮內膜異位癥兩組術中及術后3個月腹腔液VEGF和CA125水平比較

注：GnRH-a組采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進行治療，對照組僅采用腹腔鏡手術進行治療；VEGF為血管內皮生長因子，CA125為糖類抗原125；與本組術中同一指標比較，bP<0.01

2.5不良反應發生情況比較 治療過程中，GnRH-a組發生失眠2例，潮熱多汗3例，不規則陰道出血1例;對照組發生不規則陰道出血3例。兩組不良反應均較輕微，未給予特殊處理，后自行緩解。

3 討論

EMS指子宮內膜組織在宮外其他部位種植和生長，異位子宮內膜隨月經周期發生反復出血可引起周圍組織炎癥和纖維化，患者常表現出異位結節、月經異常及各種類型盆腔疼痛等癥狀和體征，發病率10%～15%，發病高峰年齡為25～40歲，其中30%～50%患者常合并不孕癥[8-11]。由于發病機制現尚未完全明確，目前EMS仍缺乏根治手段，臨床治療以去除病灶、控制癥狀、減少復發和促進生育為主要目標，其中首選治療方案為腹腔鏡手術聯合藥物治療[12]。

EMS發病和生長明顯受雌激素影響，腹腔鏡手術后采用GnRH-a競爭性抑制激素分泌不僅有利于殘余病灶消退，還可防止術后復發。多項研究表明GnRH-a治療EMS效果優于孕激素、孕激素受體拮抗劑及口服避孕藥等其他藥物，且在術后3～5 d用藥或月經來潮第1～5天用藥對療效無影響，其療程一般推薦為3～6個月[13-15]。目前，臨床常用的GnRH-a包括戈舍瑞林、曲普瑞林及亮丙瑞林等。Li等[16]研究認為亮丙瑞林對卵巢作用較為溫和，不良反應發生率相對曲普瑞林低。本研究GnRH-a組采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進行治療，對照組僅采用腹腔鏡手術進行治療，結果顯示，術后3個月，GnRH-a組治療效果和治療總有效率均高于對照組；GnRH-a組和對照組VAS評分均較術前降低，且GnRH-a組VAS評分低于對照組，差異有統計學意義。表明腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可提高治療效果，改善患者盆腔疼痛癥狀。GnRH-a是人工合成的GnRH衍生物，且活性較天然GnRH高50～100倍，可競爭性與GnRH受體結合而抑制垂體分泌促性腺激素，導致卵巢雌激素水平降低至近似于絕經水平，故GnRH-a治療又稱為藥物性卵巢切除，可達到促進EMS病灶萎縮和防止復發的效果[17-18]。本研究結果顯示，術前，兩組血清FSH、LH及E2水平比較差異無統計學意義。術后3個月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均較術前降低，差異有統計學意義;對照組血清FSH、LH及E2水平與術前比較差異無統計學意義。術后3個月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均低于對照組，差異有統計學意義。表明亮丙瑞林可通過降低雌激素水平發揮治療EMS效果。而長期低雌激素狀態也可造成圍絕經期癥狀及骨量丟失等問題，因此反向添加治療逐漸受到重視，在不影響EMS治療效果的基礎上合理添加雌激素可有效減少潮熱、出汗及失眠等不良反應發生，利于提升患者治療依從性和改善患者生活質量[19-20]。本研究GnRH-a組采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進行治療，對照組僅采用腹腔鏡手術進行治療，結果顯示，術后3個月，兩組Kupperman評分比較差異無統計學意義。表明采用腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可減輕圍絕經期癥狀，減少GnRH-a相關不良反應發生。

EMS發病機制現尚未完全闡明，目前臨床普遍認為子宮內膜在宮外種植和生長時需足夠血供支持，因此病灶部位常伴隨大量新生血管。二聚體糖蛋白VEGF是一種強效特異性血管生成因子，在新血管生成過程中發揮關鍵作用，為異位內膜生長和增生創造有利條件，可導致EMS病情進展。CA125是普遍存在于體腔上皮發生組織細胞膜表面的高分子糖蛋白，正常情況下只有少量可進入血液循環，只有在腹膜受到損傷后外周血含量才會明顯升高，因此檢測腹腔液VEGF和CA125水平可準確地反映異位內膜生長情況，對EMS診斷、病情監測和療效評估均具有重要參考意義[21-23]。本研究結果顯示，術中，兩組腹腔液VEGF和CA125水平比較差異無統計學意義；術后3個月，GnRH-a組和對照組腹腔液VEGF和CA125水平均較術中降低，GnRH-a組腹腔液VEGF和CA125水平均低于對照組，差異有統計學意義。間接證實腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可提高治療效果。分析其原因為VEGF表達受促性腺激素和性激素周期性調節，而亮丙瑞林可顯著降低血清FSH、LH和E2水平，因此亮丙瑞林腹部皮下注射能降低腹腔液VEGF表達水平，從而抑制異位內膜生長和復發，提示抗VEGF治療可能會成為EMS新的治療方法[24-25]。腹腔液CA125水平降低則可反映異位內膜病灶被清除，可用于評估EMS治療效果和監測EMS復發情況。

總之，腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可提高治療效果，改善盆腔疼痛癥狀，降低血清FSH、LH、E2及腹腔液VEGF、CA125水平，且無明顯圍絕經期癥狀。