阿法骨化醇聯(lián)合不同血液凈化方式治療慢性腎臟疾病礦物質(zhì)和骨代謝異常臨床效果觀察

仇 琳，蘇 偉，馬世興，王勤超

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease， CKD)指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，腎臟損害病史>3個月[1-3]。全球范圍內(nèi)CKD患者已達(dá)到總?cè)丝诘?0%以上[4-5]。礦物質(zhì)和骨代謝異常是CKD的一種常見并發(fā)癥，是由于腎功能不全導(dǎo)致的以鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)及維生素D代謝紊亂為特征的代謝性疾病[6-8]。此類患者主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、骨折、骨痛、血管鈣化、行走困難、周圍神經(jīng)病變及心血管疾病等[9-10]。CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常干預(yù)的主要問題是降低患者血磷與PTH，臨床上可通過飲食控制及藥物聯(lián)合血液凈化對此類患者進(jìn)行合理有效的針對性治療。本研究運(yùn)用阿法骨化醇分別聯(lián)合血液透析濾過(HDF)和血液灌流(HP)治療CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常，分析阿法骨化醇分別聯(lián)合上述2種血液凈化方式對CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常臨床療效的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月—2017年9月在寶雞市中心醫(yī)院接受治療的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常120例，根據(jù)采用血液凈化方式不同將其分為觀察組和對照組兩組各60例。觀察組男31例，女29例；年齡33～65(49.68±4.10)歲。礦物質(zhì)和骨代謝異常病程10～22(12.26±0.52)個月；透析時間14～62(36.52±2.18)個月。原發(fā)疾病：高血壓腎病20例，糖尿病腎病24例，慢性腎炎綜合征10例，其他6例。對照組男28例，女32例；年齡31～62(48.56±3.69)歲。礦物質(zhì)和骨代謝異常病程8～20(12.06±0.62)個月；透析時間12～60(36.24±2.14)個月。原發(fā)疾病：高血壓腎病18例，糖尿病腎病26例，慢性腎炎綜合征12例，其他4例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②符合血液凈化標(biāo)準(zhǔn)[12];③患者和(或)其家屬對本研究知情同意，均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)及惡性腫瘤等疾病者；②合并嚴(yán)重感染及嚴(yán)重心力衰竭者；③對本研究所用藥物過敏者；④精神障礙者。

1.3治療方法 兩組均給予阿法骨化醇(生產(chǎn)廠家：浙江普洛康裕制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020500,規(guī)格：每粒0.5 μg)沖擊量口服每次2.0 μg，每周2 次,治療12 周。觀察組進(jìn)行HDF治療，采用德國貝朗Dialog+型透析機(jī)，貝朗LOP15型聚砜膜透析器，其中透析膜面積1.5 m2，超濾系數(shù)每小時9.8 ml/mmHg,采用碳酸氫鈉透析液，鈣離子濃度1.5 mmol/L，血流量200～250 ml/min，血液透析流量500 ml/min。每次透析4 h，每周透析3次。對照組進(jìn)行HP治療，采用珠海健帆生物科技有限公司HA330-Ⅱ樹脂血液灌流器，首先灌流器內(nèi)注入100 mg普通肝素，靜置30 min后，與透析機(jī)器連接，0.9%氯化鈉注射液1500 ml沖洗，同時用手輕輕拍打灌流器以排除氣泡，治療過程血流量為250 ml/min，治療時間為2 h，每周3次，根據(jù)患者病情可增加相應(yīng)次數(shù)。兩組HDF和HP時均給予普通肝素抗凝。

1.4觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組治療后3個月臨床效果，治療前和治療后3個月血清鈣、磷、PTH、骨堿性磷酸酶(BALP)、人成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)及骨保護(hù)素(OPG)水平，以及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床效果判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：顯效：骨異常癥狀消失；有效：骨異常癥狀得到改善，骨痛及骨質(zhì)疏松等緩解；無效：骨異常癥狀未得到緩解或加重。總有效=顯效+有效。治療前和治療后3個月，兩組均抽取空腹靜脈血5 ml，應(yīng)用Beckman AU-5800全自動生化分析儀檢測比較血清鈣、磷；應(yīng)用Maglumi 4000全自動化學(xué)發(fā)光測定儀測定比較血清PTH；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)酶聯(lián)放射免疫法測定比較血清BALP、FGF-23、OPG。不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、低血壓及心律失常等。

2 結(jié)果

2.1治療后臨床效果比較 治療后3個月，觀察組總有效率為91.67%，對照組總有效率為61.66%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.093，P<0.001)，見表1。

2.2治療前后血清鈣、磷及PTH水平比較 治療前，兩組血清鈣、磷及PTH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個月，觀察組血清鈣水平較治療前升高，血清磷和PTH水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=23.534，P<0.001；t=31.186，P<0.001；t=38.150，P<0.001)。治療后3個月，對照組血清鈣及磷水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.854，P=0.395；t=1.164，P=0.247);血清PTH水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=25.298，P<0.001)。治療后3個月，觀察組血清鈣水平高于對照組，血清磷和PTH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表1 采用不同方法治療的慢性腎臟疾病礦物質(zhì)和骨代謝異常兩組治療后3個月臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液透析濾過治療，對照組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液灌流治療；bP<0.01

表2 采用不同方法治療的慢性腎臟疾病礦物質(zhì)和骨代謝異常兩組血清鈣、磷及甲狀旁腺素水平比較

注：觀察組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液透析濾過治療，對照組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液灌流治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.3治療前后血清BALP、FGF-23及OPG水平比較 治療前，兩組血清BALP、FGF-23及OPG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個月，觀察組血清BALP、FGF-23及OPG水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=14.677，P<0.001；t=16.380，P<0.001；t=24.892，P<0.001)。治療后3個月，對照組血清BALP水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.959，P=0.339)；血清FGF-23及OPG水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=17.978，P<0.001；t=23.839，P<0.001)。治療后3個月，觀察組血清BALP、FGF-23及OPG水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的慢性腎臟疾病礦物質(zhì)和骨代謝異常兩組血清BALP、FGF-23及OPG水平比較

注：觀察組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液透析濾過治療，對照組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液灌流治療；BALP為骨堿性磷酸酶，F(xiàn)GF-23為人成纖維細(xì)胞生長因子23，OPG為骨保護(hù)素；與本組治療前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.4治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，兩組頭痛、惡心及嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組低血壓、肌肉痙攣及心律失常發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的慢性腎臟疾病礦物質(zhì)和骨代謝異常兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：觀察組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液透析濾過治療，對照組采用阿法骨化醇聯(lián)合血液灌流治療

3 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，血液凈化技術(shù)在我國臨床中應(yīng)用越來越廣泛，國家醫(yī)療政策的完善使越來越多的尿毒癥患者選擇血液凈化治療。CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常患者可通過血液凈化作用濾去血液中的各種毒素，并調(diào)節(jié)血液內(nèi)酸堿及電解質(zhì)平衡[14-15]。HP是將患者血液引流到灌流器后，利用吸附裝置來清除機(jī)體血液中內(nèi)源性和外源性有害物質(zhì)，達(dá)到凈化血液的效果[16-17]。常規(guī)血液透析治療很難清除類似于PTH及蛋白質(zhì)分子等大分子物質(zhì)，而血液灌流器一般采用中性合成樹脂，樹脂具有非常強(qiáng)的吸附能力可增加血液灌流器吸附容量提高其吸附速率，更好地清除大中分子物質(zhì)[18-19]。但血液灌流技術(shù)在對小物質(zhì)的清除上還存在一定缺陷。HDF集合了血液透析與血液濾過的優(yōu)點，能有效清除機(jī)體中小分子物質(zhì)，使透析過程中并發(fā)癥發(fā)生情況減少，讓患者生活質(zhì)量得到提高并延長其生存期，降低病死率[20-21]。HDF與普通血液透析(HD)相比，血流動力學(xué)狀態(tài)更穩(wěn)定，能清除機(jī)體中小分子物質(zhì)，提高患者耐受性，透析中不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯減少。由于HDF可清除機(jī)體中分子物質(zhì)如β2微球蛋白和PTH，有利于控制骨異常現(xiàn)象，還能改善機(jī)體抗氧化能力，且有較好生物相容性，可增加患者脫水量并清除炎性介質(zhì)，益于患者病情改善[22-23]。阿法骨化醇聯(lián)合PTH治療CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常患者可促進(jìn)鈣重吸收，降低PTH合成與釋放，同時減少骨鈣消溶，從而緩解骨和肌肉疼痛[24-25]。

本研究運(yùn)用阿法骨化醇分別聯(lián)合HDF和HP治療CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常，觀察比較其治療效果，結(jié)果顯示，治療后3個月，觀察組總有效率為91.67%，對照組總有效率為61.66%，觀察組總有效率明顯高于對照組；觀察組血清鈣水平較治療前升高，血清磷和PTH水平較治療前降低；對照組血清PTH水平較治療前降低；觀察組血清鈣水平高于對照組，血清磷和PTH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明經(jīng)治療后3個月，觀察組臨床總有效率高于對照組，觀察組血清鈣、磷及PTH水平改善明顯高于對照組，提示阿法骨化醇聯(lián)合HDF較聯(lián)合HP治療CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常效果好。

BALP作為一種特異性磷酸酯酶，可催化磷酸酯水解，形成高濃度磷酸鹽覆蓋在骨細(xì)胞表面，導(dǎo)致骨礦化發(fā)生[1，26]。PTH降低對成骨細(xì)胞刺激減少，成骨細(xì)胞降低促使BALP減少[27-28]。FGF-23在磷酸鹽代謝中起著重要作用；OPG則是腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，直接影響骨代謝、血管鈣化，作為一種骨外轉(zhuǎn)化、鈣化的調(diào)節(jié)因子，可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡速度，增強(qiáng)血管對各種損失因子的抵抗力[29]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清BALP、FGF-23及OPG水平均較高，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后3個月，觀察組血清BALP、FGF-23及OPG水平均較治療前降低，對照組血清FGF-23及OPG水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后3個月，觀察組血清BALP、FGF-23及OPG水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示阿法骨化醇聯(lián)合HDF較聯(lián)合HP治療可有效清除CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常患者PTH和BALP、FGF-23、OPG等物質(zhì)，利于改善礦物質(zhì)和骨代謝異常，具有更好臨床價值。考慮原因為本研究采用的HDF為高通量HDF治療，而高通量HDF對中大分子物質(zhì)的清除率較高，包括低分子蛋白，如β2-微球蛋白、磷，清除方式為彌散、對流和吸附三者結(jié)合。高通量HDF不僅可清除小分子物質(zhì)，還可清除中大分子物質(zhì)，故能改善骨代謝異常，從而減少或推遲透析相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。除此之外，本研究結(jié)果還顯示，治療過程中，觀察組低血壓、肌肉痙攣及心律失常發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明阿法骨化醇聯(lián)合HDF較聯(lián)合HP治療CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常安全性高。

綜上所述，阿法骨化醇聯(lián)合HDF較聯(lián)合HP治療CKD礦物質(zhì)和骨代謝異常效果好，且安全性高。