血清CA-125、HE-4及NLR、PLR在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及其診斷價(jià)值

邱衎 梁宗文 王丹菡 徐肖文

[摘要] 目的 回顧性分析子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中糖鏈抗原125（CA-125）、人附睪蛋白4（HE-4）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）的表達(dá)及其診斷價(jià)值。 方法 收集2019 年1月～2020年1月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科行腹腔鏡手術(shù)后病理結(jié)果確診為子宮內(nèi)膜異位癥的患者118例（EMS組），選取同時(shí)段健康體檢女性50例為對(duì)照組，回顧性分析各組血清中CA-125、HE-4 及中性粒細(xì)胞及血小板分別與淋巴細(xì)胞的比值，分析上述四個(gè)標(biāo)記物的表達(dá)及其之間相關(guān)性。運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC）分析比較四個(gè)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的價(jià)值。 結(jié)果 子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中CA-125、HE-4 和NLR、PLR的表達(dá)水平高于對(duì)照組，CA-125和NLR水平隨著子宮內(nèi)膜異位癥分期的加重而升高（P<0.05）。四指標(biāo)單獨(dú)回歸模型中ROC曲線下面積（AUC）是CA-125（0.927）最高，NLR單獨(dú)診斷的面積最小（0.628），CA-125、HE-4及PLR的聯(lián)合回歸模型中ROC曲線下面積（AUC）為0.937，大于各指標(biāo)單獨(dú)診斷時(shí)的面積。 結(jié)論 CA-125、HE-4 和NLR、PLR對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥均有潛在應(yīng)用價(jià)值，CA-125和NLR對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的病情發(fā)展有較高應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)聯(lián)合CA-125、HE-4 和PLR對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥診斷有一定的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 糖鏈抗原-125;人附睪蛋白-4;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;血小板與淋巴細(xì)胞比值;子宮內(nèi)膜異位癥

[中圖分類號(hào)] R271.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）33-0017-04

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the expression and diagnostic value of serum glucose chain antigen 125（CA-125）， human epididymal protein 4（HE-4）， neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， and platelet to lymphocyte ratio （PLR） in endometriosis patients. Methods A total of 118 patients with endometriosis confirmed by pathological results after laparoscopic surgery in the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2019 to January 2020 were collected（EMS group）. Fifty health check-up women at the same time period were selected as the control group. The serum CA-125， HE-4， NLR， and PLR in each group were retrospectively analyzed. The expression of the above four markers and their correlations were analyzed. The receiver operating characteristic curve（ROC） analysis was used to compare the value of the four indicators alone and in combination for endometriosis. Results The serum levels of CA-125， HE-4， NLR， and PLR in patients with endometriosis were higher than those in the control group， and the levels of CA-125 and NLR increased with the progression of endometriosis（P<0.05）. The area under ROC curve（AUC） of the four independent regression models was the highest in CA-125（0.927）， the lowest in NLR（0.628）. The area under the ROC curve（AUC） of the combined regression models of CA-125， HE-4， and PLR was 0.937， larger than the area when each indicator was separately diagnosed. Conclusion CA-125， HE-4， NLR， and PLR have potential application value in endometriosis. CA-125 and NLR have high application value in the development of endometriosis. The combination of CA-125， HE-4， and PLR has specific application value in the diagnosis of endometriosis.

[Key words] Sugar chain antigen-125; Human epididymal protein-4; Neutrophil to lymphocyte ratio; Ratio of Platelet to lymphocyte; Endometriosis

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS）是在子宮體以外的部位出現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)），引起女性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛和不孕等臨床癥狀，嚴(yán)重影響女性健康和生活質(zhì)量，而且該病的發(fā)病機(jī)制不明，現(xiàn)有的研究顯示，其可能與遺傳免疫、炎癥、細(xì)胞增殖與凋亡、血管的新生等有關(guān)[1-3]。有數(shù)據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者的不孕率高達(dá)50%，在原因不明的不孕患者中，最終被確診為子宮內(nèi)膜異位癥占30%～40%[4]。有研究者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥早期給予積極的手術(shù)干預(yù)治療，可以使妊娠率提高到69.3%[5]。因此尋找早期非介入性手段診斷子宮內(nèi)膜異位癥是國內(nèi)外研究者的共同目標(biāo)。本文通過回顧性分析，研究CA-125、HE-4 和NLR、PLR與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系及診斷意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月～2020 年1月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科行腹腔鏡手術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜異位癥的患者作為研究對(duì)象（EMS組），收集信息，共118例，其中以ASRM修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行分期，Ⅰ～Ⅱ期為輕度組（40 例），Ⅲ～Ⅳ期為重度組（78例）;選取健康體檢女性50例為對(duì)照組，兩組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：腹腔鏡手術(shù)后經(jīng)病理組織學(xué)確診，資料齊全，符合子宮內(nèi)膜異位癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：合并子宮腺肌病或其他惡性腫瘤;合并其他內(nèi)外科急性感染性炎癥;合并肝腎功能損害;治療6個(gè)月內(nèi)沒有使用過激素類藥物。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^。

1.2 檢測方法

采集術(shù)前靜脈血，離心后收集上清，血清CA-125通過DXI800分析儀采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法進(jìn)行定量檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測HE4，試劑盒為上海盈公生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。采用Sysmex XE-2100定量（日本，科爾比）血液分析儀檢測血常規(guī)，通過中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值比值得出NLR，血小板與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值比值得出PLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料行正態(tài)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，各指標(biāo)間的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。依據(jù)各指標(biāo)繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算曲線下的面積（AUC），聯(lián)合指標(biāo)采用Logistic回歸模型進(jìn)行預(yù)測，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CA-125、HE-4 和NLR、PLR的表達(dá)水平比較

EMS組患者的CA-125、HE-4 和NLR、PLR表達(dá)水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 EMS輕度組與重度組中各指標(biāo)表達(dá)水平比較

CA-125及NLR在重度組的表達(dá)中高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 EMS組中各指標(biāo)相關(guān)分析

血清CA-125與HE4、NLR及PLR表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.28，P=0.002;r=0.26，P=0.004;r=0.258，P=0.005）。

2.4 CA-125、HE-4 和NLR、PLR對(duì)內(nèi)異癥診斷價(jià)值分析

將內(nèi)異癥組與非內(nèi)異癥組中的因子CA-125、HE-4、NLR及PLR繪制成ROC曲線， CA-125診斷準(zhǔn)確性較高（AUC>0.9），PLR及HE-4診斷的準(zhǔn)確性均中等（0.7

3 討論

現(xiàn)階段診斷子宮內(nèi)膜異位癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是腹腔鏡檢查結(jié)合病理診斷，然而腹腔鏡檢查是有創(chuàng)的，且會(huì)推遲子宮內(nèi)膜異位癥的診斷，而EMS早期無特異性的臨床表現(xiàn)，同樣導(dǎo)致該病被延遲診斷8～12年[8]。所以現(xiàn)在找到用于早期診斷子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)傷的生物標(biāo)志物是眾多研究者的研究目標(biāo)[9]。也已被世界子宮內(nèi)膜異位癥學(xué)會(huì)（WES）和世界子宮內(nèi)膜異位癥研究基金會(huì)（WERF）定義為研究重點(diǎn)。盡管現(xiàn)已進(jìn)行了數(shù)十載的研究探索，但用于單獨(dú)診斷子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物尚未被發(fā)現(xiàn)[10]。

糖鏈抗原125（Carbohydrate antigen-125，CA-125）常用于診斷EMS，但其特異度及靈敏度受到一定限制。近年研究提示，在各階段的子宮內(nèi)膜異位癥患者中CA-125表達(dá)大多都處于升高狀態(tài)，在婦科其他疾病中依然表達(dá)升高以下而導(dǎo)致其特異性較低，敏感性受到限制[11，12]。

人附睪分泌蛋白因子4（Human epididymis protein-4，HE-4）作為近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物，越來越受到重視，研究發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤組織中HE-4是高表達(dá)的，考慮可能是在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮作用[13]。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥與腫瘤疾病一樣，具有侵襲性、易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等類腫瘤特性，HE-4可能在子宮內(nèi)膜細(xì)胞異位過程中的轉(zhuǎn)移、浸潤、血管新生、黏附等過程中發(fā)揮作用[14-15]。王艷婷[16]發(fā)現(xiàn)在異位內(nèi)膜r-AFS分期中高分期的HE-4表達(dá)高于低分期的表達(dá)。任俊英等[17]發(fā)現(xiàn)在異位的子宮內(nèi)膜及正常的子宮內(nèi)膜中，HE-4在增生期的內(nèi)膜中表達(dá)高于分泌期，預(yù)示著增生期的子宮內(nèi)膜較分泌期的子宮內(nèi)膜更易侵襲及遷移。

現(xiàn)階段越來越多的研究證明，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中，免疫與炎癥因素起重要作用，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）可作為一種新的炎癥指標(biāo)用于輔助診斷子宮內(nèi)膜異位癥[18]。SiHyun等[19]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞下降，NLR值升高。孫文杰等[20]發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位組中NLR的水平高于正常組，但在輕度和重度EMS中表達(dá)無差異，提示NLR可能參與子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生，但與病情嚴(yán)重?zé)o關(guān)。有研究表明，NLR值測定在早期子宮內(nèi)膜異位癥診斷中明顯優(yōu)于CA-125測定[21]，因此，NLR對(duì)EMS診斷有一定潛在應(yīng)用價(jià)值。

目前有研究表明血小板計(jì)數(shù)可能成為卵巢惡性腫瘤的不良預(yù)后指標(biāo)，且可能協(xié)助CA-125在惡性腫瘤疾病中提高早期診斷率、預(yù)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)及評(píng)估預(yù)后等發(fā)揮作用[22]。同樣，作為炎癥指標(biāo)，PLR可作為評(píng)判急性胰腺炎、胃腸道惡性腫瘤、卵巢惡性腫瘤等預(yù)后的指標(biāo)[23]。有很多文獻(xiàn)報(bào)道，在內(nèi)異癥患者中血小板升高和淋巴細(xì)胞下降，且在EMS患者中，血小板功能存在異常[24]。那么血小板與淋巴細(xì)胞比值（Platelet-to-lymphocyte，PLR）作為炎癥指標(biāo)，是否在診斷子宮內(nèi)膜異位癥中與NLR一樣，有很好的應(yīng)用價(jià)值呢？

本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中CA-125、HE-4和NLR、PLR的表達(dá)均高于對(duì)照組，提示CA-125、HE-4和NLR、PLR在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中均具有應(yīng)用價(jià)值。CA-125和NLR水平隨著子宮內(nèi)膜異位癥分期加重而增高（P<0.05），提示HE-4和PLR可能與子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度不相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥組中血清CA-125與HE-4、NLR、PLR表達(dá)水平均呈正相關(guān)（r=0.334，P=0.000;r=0.238，P=0.009;r=0.258，P=0.005）。四指標(biāo)單獨(dú)回歸模型中ROC曲線下面積（AUC）是CA-125（0.927）最高，NLR單獨(dú)診斷的面積最小（0.628），診斷價(jià)值最小，CA-125、HE-4及PLR的聯(lián)合回歸模型中ROC 曲線下面積（AUC）為0.937，均大于各指標(biāo)單獨(dú)診斷時(shí)的面積，有一定的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)合目前并沒有明確的標(biāo)記物及明確的診斷值來診斷子宮內(nèi)膜異位癥，聯(lián)合指標(biāo)的診斷可以為EMS指明新方向，且在尋求診斷EMS的嚴(yán)重程度上提高新的思路，以利于疾病的治療及預(yù)后。

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（收稿日期：2020-05-12）