甜夢膠囊聯合鹽酸舍曲林片治療腦卒中后抑郁癥的效果

龐兆烽 徐武華 吳婉霞 朱冬林 陳海山 周惠儀

1.廣州市紅十字會醫院（暨南大學醫學院附屬廣州紅十字會醫院）康復科，廣東廣州 510220；2.中山大學附屬第三醫院檢驗科，廣東廣州 510000

腦卒中是臨床常見的急性腦血管病，有并發癥多、高致死率等特點，而卒中患者中約30%會表現出心境障礙性疾病，其中較為常見的并發癥為腦卒中后抑郁癥（PSD）[1]。PSD 是一類情感障礙性疾病，患者常表現為興趣缺乏、抑郁、焦慮及睡眠質量低下等，嚴重影響患者神經功能康復及日常生活[2]。流行病學顯示，PSD發生率在我國為18.7%～37.7%，且逐漸上升[3]。目前，該病發病機制較為復雜且尚不明確，故臨床治療較為困難。現階段，西醫常采用艾司西酞普蘭、鹽酸舍曲林片等藥物治療，但長期應用不良反應較多，影響患者預后。隨著中醫的發展，中醫藥在治療PSD 疾病存在一定的優勢，江永美等[4]研究表明，對老年女性PSD患者采用柴胡舒肝丸輔助艾司西肽普蘭臨床效果較好。而有研究顯示[5]，5-羥色胺（5-HT）、腦源性神經營養因子（BDNF）參與了PSD 的發生、發展過程，其水平變化可用于臨床評估PSD 患者的治療效果和病情進展。甜夢膠囊源自于明代《奇效良方》之“枸杞丸”，該方主要由黃芪、刺五加、黃精、黨參、山藥等中藥組成，具有安神健腦、益氣補腎、養心疏肝之效[6]。故本研究從中西醫結合角度出發，探討其對PSD 患者的臨床效果，并分析其對血清5-HT 及BDNF 的影響，以期為該病的治療尋找更佳治療方案。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1～11 月廣州市紅十字會醫院（以下簡稱“我院”）收治的PSD 患者95 例，將所有患者按隨機數字表法分為對照組（47 例）和研究組（48 例），兩組一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準》[7]中抑郁癥診斷標準；②符合全國第四屆腦血管病學術會議中有關腦卒中診斷標準[8]；③符合《中醫病證診斷療效標準》[9]中郁證之肝郁氣滯證；④漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分[10]＞7 分；⑤患者或家屬知情且簽署同意書；⑥能夠配合完成各量表調查評估和隨訪；⑦臨床資料完整。排除標準：①伴有精神障礙；②伴有肝、腎損害等其他疾病；③伴有嚴重失語、意識及認知障礙；④依從性差；⑤中途退出本研究；⑥對本研究所用藥物過敏；⑦血管性癡呆、嚴重失語；⑧使用精神、鎮靜藥物時間較長。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均給予活血化瘀、降脂、降壓等常規藥物治療，其中對照組早餐后口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，規格：50 mg/片，生產批號：20170816），首次25 mg/次，1 次/d，并于第3 日增加至50 mg/次，1 次/d，療程3 個月。研究組在對照組的基礎上口服甜夢膠囊[榮昌制藥（淄博）有限公司，規格：每粒裝0.4 g（相當于飲片2.18 g），生產批號：20180106]治療，3 粒/次，2 次/d，早晚餐后1 h 服用，療程3 個月。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 療效判定標準

療效判定采用HAMD 量表減分率進行評定[10]，HAMD 減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%，療效共分為痊愈、顯效、有效及無效。HAMD減分率≥75%，患者精神障礙癥狀完全消失為痊愈；50%≤HAMD 減分率＜75%，精神障礙癥狀基本消失為顯效；25%≤HAMD 減分率＜50%，精神障礙有所好轉為有效；HAMD 減分率＜25%，精神障礙癥狀無變化或惡化為無效。痊愈+顯效+有效=總有效。

1.4 觀察指標

①血清5-HT、BDNF 的檢測。于治療前后采集患者10 ml 空腹靜脈血，均分為A 管、B 管，A 管采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以800 r/min 低轉速離心5 min，半徑12 cm，取上清保存于-80℃冰箱中備用，采用XE-2100 型（Sysmex 公司）熒光分光光度計檢測儀測定5-HT 水平，試劑盒購自武漢博士康生物工程有限公司購買，操作嚴格按照試劑盒說明進行。B 管經EDTA 抗凝后，以3000 r/min 高速離心10 min，半徑12 cm，取上清保存于-80℃冰箱中備用，采用酶聯免疫吸附法測定BDNF 水平，試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司，并嚴格按試劑盒說明進行操作。②抑郁焦慮狀況及睡眠質量比較。于治療前后采用HAMD評分評價患者抑郁狀況，該量表共分為17 個條目，每個條目采用0～4 分的5 級評分法，若總分＜7 分則無抑郁狀況，分值越高則抑郁狀況愈嚴重；于治療前后采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分[11]評價患者焦慮狀況，該量表共分為14 個條目，每個條目采用0～4 分的5 級評分法，若總分＜7 分則無焦慮癥狀，分值越高則焦慮癥狀愈嚴重；于治療前后采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分[12]評價睡眠質量，該量表共分為18 個條目，并分成7 個成分，采用0～3等級計分評定每個成分，若總分＜7 分則無睡眠障礙，分值愈高，則睡眠障礙愈重。③記錄治療期間出現的不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數據處理，計數資料以例數或百分比表示，行χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，行t 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后研究組臨床總有效率高于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組治療前后血清5-HT、BDNF 水平比較

治療前兩組5-HT、BDNF 水平比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組5-HT、BDNF 水平均較治療前升高，且研究組高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清5-HT、BDNF 水平比較（mg/mL，）

表3 兩組治療前后血清5-HT、BDNF 水平比較（mg/mL，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。5-HT：5-羥色胺；BDNF：腦源性神經營養因子

2.3 兩組治療前后抑郁焦慮狀況及睡眠質量比較

治療前兩組抑郁焦慮狀況及睡眠質量比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后兩組HAMD、HAMA及PSQI 評分均較治療前降低，且研究組低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應比較

治療期間兩組均無嚴重不良反應，中途無病例退出，且出現的嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛等不良反應癥狀均較輕微，經對癥處理癥狀均可消失，不影響本研究結果。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表5。

表4 兩組治療前后抑郁焦慮狀況及睡眠質量比較（分，）

表4 兩組治療前后抑郁焦慮狀況及睡眠質量比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。HAMD：漢密爾頓抑郁量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；PSQI：匹茲堡睡眠質量指數量表

表5 兩組不良反應比較（例）

3 討論

PSD 的發生、發展與神經功能缺損程度、年齡、性別、卒中次數等因素相關，同時教育程度、家庭經濟狀況等也與其密切聯系。研究認為[13]，其生物學機制為腦卒中后導致腦細胞缺血缺氧而壞死，從而出現代謝紊亂，且解剖上可能導致參與情感調節的5-HT、去甲腎上腺素能等相關結構，如胼胝體、丘腦下部和基底節等發生病理改變，致使5-HT 水平、去甲腎上腺素能下降，產生抑郁。臨床上西醫常使用抗抑郁藥如三環類抗抑郁劑等治療，但長期服藥易產生不良反應。鹽酸舍曲林片為5-HT 能藥物，屬于第三代血清素攝取抑制劑，具有改善焦慮障礙、精神分裂癥、軀體形式不適等作用，不良反應較輕微[14]。中醫認為，腦卒中的基本病機為風陽上攻、邪中經絡于腦導致血溢脈外或腦脈痹阻，并與痰濕盛、虛損、內傷、飲食不節和情志過極等有關，其中PSD 為“因病而郁”，歸屬范疇為“郁證”“中風”，臨床治則以疏肝理氣、調暢氣機、益氣補腎為主[15]。李兆生[16]研究表明甜夢膠囊與帕羅西汀聯用對女性更年期廣泛性焦慮障礙有較好的治療效果，路煜[17]研究表明甜夢膠囊治療PSD 亦有顯著效果，故本研究就此展開探討。

本研究結果顯示，研究組臨床總有效率較對照組高，提示甜夢膠囊聯合鹽酸舍曲林片治療PSD 患者效果確切。甜夢膠囊中黃芪益氣固表、補氣養血，具有提高中樞神經系統的興奮性、保護腦細胞及提高免疫力作用；刺五加補肝腎、通脈活血、強筋骨，具有抗疲勞、調節腦功能、防止血凝、增加抵抗能力及免疫力等作用；黃精潤肺滋腎、補脾益氣，具有擴張心腦血管、防止動脈硬化作用；茯苓、澤瀉、山藥具有益氣補腎、安神健腦、和胃健脾、調節免疫及抗衰老等作用；黨參益胃健脾、養血生津；枸杞益精補腎、安神補血、養肝明目；熟地黃滋陰補血、益精填髓；諸藥合用，發揮安神健腦、益氣補腎及養心疏肝之效用[18]。鹽酸舍曲林片可提高自主神經功能穩定性，保護血管內皮細胞，抗血小板聚集，減輕PSD 的臨床癥狀，二者聯用協同作用增強，臨床癥狀明顯改善。研究表明[19]，5-HT 在腦區各部位分布，在早發性抑郁發病機制中是極其重要的神經遞質系統；BDNF 存在于大腦皮層、海馬等部位，發揮營養和保護海馬等區域作用，可使受損神經元的分化和再生加快，促進營養因子和神經遞質的釋放，加快神經元再生。而本研究顯示，治療后研究組5-HT、BDNF 水平較對照組高，提示聯合用藥能明顯改善患者5-HT、BDNF 水平，保護患者腦神經功能。分析原因可能是，甜夢膠囊中藥物作用于垂體和下丘腦，進而使腎上腺軸、胸腺軸及性腺軸等受到影響，從而調節腦內5-HT、BDNF 水平[20-21]；加之鹽酸舍曲林片可選擇性抑制神經元突觸前膜5-HT 泵的再攝取，使突觸間隙5-HT 含量升高；經聯合用藥最終保護腦組織，促進患者恢復。本研究顯示，治療后研究組HAMD、HAMA 及PSQI 評分均較對照組低，患者的抑郁、焦慮及睡眠質量明顯改善，提示甜夢膠囊中藥物枸杞可調節腦腎功能、滋肝益血，改善腦部血流供應；刺五加鎮靜中樞神經，改善焦慮抑郁癥狀；黨參脂溶性皂苷可延長睡眠時間，抑制焦慮癥狀，提高睡眠質量；熟地黃煎液可減少自發性活動，延長睡眠時間；黃芪生物堿等有效成分可興奮性中樞神經系統，提高機體免疫力，保護腦細胞功能，降低血壓，改善焦慮[20]。甜夢膠囊中多種中藥綜合作用，提高患者睡眠質量，改善抑郁焦慮癥狀。同時鹽酸舍曲林片作為5-HT 能藥物，可強化5-HT 系統功能，發揮抗抑郁作用。另兩組不良反應發生率比較無差異，說明經聯合用藥不會明顯增加不良反應，臨床應用較為安全，但本研究樣本量較少，未考察患者遠期療效，后期將增加樣本量以作深入研究。

綜上所述，甜夢膠囊聯合鹽酸舍曲林片治療PSD患者效果確切，可改善抑郁焦慮狀況，提高血清BDNF、5-HT 水平以改善神經系統功能，安全性較佳，可為臨床治療提供參考。