醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

梁建軍 唐 榮 李 花 梁 勇 徐 飛

1.西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院急診科，陜西漢中 723000；2.西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院神經內科，陜西漢中 723000

腦卒中是由于血管堵塞或腦部血管突然破裂造成血液無法流入大腦，進而引發腦組織損傷的一組疾病[1]。腦卒中包括缺血性和出血性腦卒中，其中缺血性卒中的發病率遠高于出血性卒中，占腦卒中總數的60%～70%[2]。急性缺血性腦卒中具有較高的致殘率、致死率，目前尚無有效的阻止或延緩其進展的治療手段，西醫最常用的治療以溶栓、擴張血管、抗凝及改善腦循環等為主，阿替普酶是臨床常用溶栓藥物，常用于急性缺血性腦卒中的治療[3]。近年來，中西醫結合治療急性缺血性腦卒中取得了較大進展，中醫將其歸屬于“中風”范疇，并認為該病的主要病機為血氣瘀阻，致使經絡不通，發為本病，故中醫治療主張以活血化瘀、開竅醒腦為宜[4]。醒腦靜注射液由傳統名方“安宮牛黃丸”為基礎精制而成，可發揮清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效[5]。本研究探討醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年3 月～2019 年3 月西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院（以下簡稱“我院”）收治的86 例急性缺血性腦卒中患者。診斷標準：①西醫診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]：有頸內動脈系統和/或椎-基底動脈系統癥狀和體征，出現局灶性神經功能缺損；②中醫診斷標準參考《中醫內科病證診斷療效標準（十三）》[7]：口角留涎、頭痛、嗜睡懶言、胸滿惡心、舌質淡胖、苔白膩、脈弦滑。納入標準：①均符合中西醫診斷標準；②均為首次發病，發病時間≤24 h；③均經顱腦CT、磁共振成像等影像學確診；④患者神經功能缺損程度（NIHSS）[8]評分在5～22 分；⑤患者知情同意。排除標準：①用藥存在禁忌證者；②凝血功能障礙者；③合并嚴重心肝腎等臟器功能不全者；④合并嚴重精神疾患無法配合者；⑤血管畸形者或血管淀粉樣變者；⑥有腦血管疾病家族遺傳病史；⑦合并免疫缺陷、惡性腫瘤、全身性疾病者。根據隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組43 例。研究組男29 例，女14 例；年齡（59.49±4.92）歲；發病至入院時間（13.92±2.65）h；體重指數（23.26±0.93）kg/m2。對照組男27 例，女16 例；年齡（59.37±5.28）歲；發病至入院時間（13.85±2.17）h；體重指數（23.19±0.86）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理學委員會批準。

1.2 治療方法

兩組入院后均給予吸氧、積極控制原發疾病、脫水降顱壓、維持水電解質及酸堿度平衡、營養神經等常規治療。對照組給予阿替普酶（Boehringer Ingel heim Pharma GmbH &Co.KG，規格：50 mg/支，生產批號：20141012）治療，靜脈注射給藥（總劑量的10%），余藥靜脈滴注，時間60 min，靜脈溶栓治療劑量為0.9 mg/kg，單次劑量≤80 mg。研究組在對照組的基礎上聯合醒腦靜注射液（無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司，規格：每支裝5 mL，生產批號：20150123）治療，將10～20 mL 醒腦靜注射液溶于500 mL 生理鹽水中，靜脈滴注，1 次/d。治療2 周。

1.3 觀察指標

①記錄兩組治療后的臨床療效。②記錄兩組治療期間不良反應發生情況。③抽取所有患者4 mL 治療前后的清晨空腹靜脈血，經4200 r/min 離心15 min，離心半徑13 cm，分離上清液，置于-40℃的冰箱中待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，操作嚴格遵守試劑盒（武漢華美生物科技有限公司，批號：141225、150126）說明書。④采用GE 公司Vivid7 彩色超聲診斷儀測定患者治療前后顱內基底動脈，椎動脈，大腦前、中、后動脈的血流。⑤治療前后采用NIHSS[8]、改良Barthel 指數（mBI）[9]對患者神經功能缺損程度、日?；顒幽芰M行評分，其中NIHSS 共12 項內容，包括：意識水平、感覺、意識水平指令、語言、意識水平提問、面癱、視野、四肢運動、肢體障礙、凝視、語言障礙、消退及不注意，總分42 分，分數越高，神經損傷越嚴重。mBI 量表共11 項內容，包括：洗澡、小便控制、進食、床椅轉移、修飾、如廁、上下樓梯、穿衣、大便控制、平地行走、坐輪椅，總分100 分，分數越高提示日?；顒幽芰υ胶谩?/p>

1.4 療效判定標準

痊愈：NIHSS 減分率≥90%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀消失，可正常工作；顯效：45%≤NIHSS 減分率＜90%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀顯著改善，生活可自理；有效：18%＜NIHSS 減分率＜45%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀有所改善，部分生活可自理；無效：NIHSS 減分率≤18%，語言障礙、肢體麻木、視物模糊等臨床癥狀未見改善甚至加重?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。NIHSS 減分率=（治療前NIHSS 評分-治療后NIHSS 評分）/治療前NIHSS 評分×100%[10]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組內比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組t 檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療后的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后炎性因子指標比較

兩組患者治療前IL-6、TNF-α、hs-CRP 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP 均較治療前下降，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后顱內動脈血流比較

兩組患者治療前基底動脈、大腦前中后動脈、椎動脈血流比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后基底動脈、大腦前中后動脈、椎動脈血流均較治療前升高，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后NIHSS、mBI 評分比較

兩組患者治療前NIHSS 評分、mBI 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后NIHSS評分較治療前下降，mBI 評分較治療前升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）；研究組治療后NIHSS 評分低于對照組，而mBI 評分則高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表2 兩組患者治療前后炎性因子指標比較（）

表2 兩組患者治療前后炎性因子指標比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；hs-CRP：超敏C 反應蛋白

表3 兩組患者治療前后顱內動脈血流比較（cm/s，）

表3 兩組患者治療前后顱內動脈血流比較（cm/s，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05

2.5 不良反應發生率比較

治療期間，對照組出現頭暈惡心、肝功能異常各1 例，皮疹、消化不良各2 例，不良反應發生率為13.95%（6/43）；研究組出現頭暈惡心、皮疹、肝功能異常、消化不良各2 例，不良反應發生率為18.60%（8/43）；兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.341，P ＞0.05）。

表4 兩組患者治療前后NIHSS、mBI 評分比較（分，）

表4 兩組患者治療前后NIHSS、mBI 評分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。NIHSS：國立衛生研究院卒中量表；mBI：改良Barthel 指數

3 討論

由于中老年群體血管質量下降，血管中脂質沉積過多，易引起血管堵塞，最終引發急性缺血性腦卒中。該病發病急驟、病情進展迅速，具有極高的致殘率及致死率[11]。患者發病后，腦組織產生缺血缺氧狀況，引起受累腦組織白細胞聚集，繼而刺激腦部正常組織，擴大炎癥級聯反應，拮抗腦內血液循環功能，使腦組織缺血情況加重[12]。王軍等[13]研究亦提示，急性缺血性腦卒中發作時，將會觸發神經元水平的生化及代謝改變，最終引起神經元死亡，導致神經細胞損傷。臨床針對急性缺血性腦卒中的治療，應在盡快恢復腦組織的正常血流供應的基礎上盡可能的保護神經功能并減少炎性因子分泌。阿替普酶是用于救治該病的溶栓藥物，具有高度的血栓蛋白親和力及溶解效果。但其半衰期較短，血管再通率不太高，且存在一定的出血風險[14]。祖國傳統醫學認為該病的病因為憂思惱怒、嗜食厚味、煙酒等，致使機體出現經脈阻滯、氣血失調、血脈不暢等，治療原則以舒經活絡、醒腦開竅為主[15]。醒腦靜注射液為中藥制劑，由郁金、梔子、麝香、冰片等組成，現代研究顯示[16]，醒腦靜注射液可通過血腦屏障，作用于患者中樞系統，改善大腦血供，減輕神經細胞損傷。

本研究結果提示，研究組治療后的臨床總有效率、NIHSS 以及mBI 評分改善情況均優于對照組。分析其原因，阿替普酶進入人體后可結合患者血栓上的纖維蛋白，活化纖溶酶原，并將纖維蛋白網狀結構截斷，發揮溶栓目的[17]。醒腦靜注射液中的郁金清心涼血、行氣解郁；麝香散淤通絡、開竅醒腦；梔子鎮靜、消腫、止血；冰片開竅醒神、內閉卒厥；諸藥合用，有舒經活絡、醒腦開竅之效[18-19]。由于頸動脈粥樣硬化是引起腦卒中的危險因素之一，頸內動脈系統和椎-基底動脈系統血流減慢可預示著腦卒中發作[20-23]。有研究認為動脈粥樣硬化的進展及斑塊的破裂分解均與炎性損傷有關[24]。其中IL-6 可通過激活基質金屬蛋白酶、細胞黏附分子等，導致血腦屏障破壞，通透性增加，加重腦損害；TNF-α 主要由單核的巨噬細胞分泌，可在凝血和血管內皮損傷中發揮主要作用；hs-CRP 是在有感染和組織損傷發生的患者血清中快速升高的主要急性期蛋白之一，也是全身性炎性反應的非特異性標志物。本研究中兩組患者炎性因子水平、頸內動脈血流均有所改善，且研究組改善效果更佳。原因可能為：麝香具有維持機體水電解質平衡的功效，同時還可抑制炎癥介質的生成；冰片具有抗菌、抗炎、抗感染等多重功效，該藥物極易通過血腦屏障，增加腦組織對該藥物的吸收量，發揮對中樞神經系統的調節及保護效果；梔子可改善腦部微循環，發揮中樞鎮靜、降壓效果。此外，兩組不良反應對比未見明顯差異，提示醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療安全性確切，不會增加不良反應發生率。

綜上所述，醒腦靜注射液聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中，效果確切，可有效改善炎性因子水平及頸內動脈血流狀況，且不增加不良反應發生率，具有一定的臨床應用價值。