同型半胱氨酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

呂曉丹，朱久璞，孫立娟

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春130033)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)作為糖尿病病人最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是世界范圍內(nèi)神經(jīng)病變最普遍的原因[1]。糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)病率中，視網(wǎng)膜病變達(dá)25%-30%，糖尿病腎病為20%左右，而 DPN的患病率攀至45%-50%，隨著糖尿病病程的增加，其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[2]。 過(guò)高的血糖水平、異常血脂含量、以及對(duì)胰島素的抵抗性增加，均可以在一定程度上觸發(fā)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)， 造成線粒體功能障礙，激活多元醇通路等，上述機(jī)制造成了神經(jīng)內(nèi)膜微血管病變及進(jìn)行性神經(jīng)纖維丟失[3，4]。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸(Met)代謝為半胱氨酸(Cys)過(guò)程中所形成的一種含硫氨基酸， 常常參與到細(xì)胞的氧化應(yīng)激和損傷修復(fù)過(guò)程[5]。 有研究表明，血清中 Hcy水平升高與 DPN的嚴(yán)重程度有關(guān)[6，7]，在本文中，糖尿病患者血清中 Hcy含量和神經(jīng)病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性將有助于進(jìn)一步了解 Hcy對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響及其在疾病進(jìn)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集

收集2017年10月至2018年6月就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院住院處或門診的糖尿病患者，參考2017年中國(guó)2型糖尿病防治指南[8]，根據(jù)DPN的臨床癥狀是否存在，將其分為糖尿病周圍神經(jīng)病變患者(DPN組)，糖尿病非周圍神經(jīng)病變患者(NDPN組)，并納入同時(shí)期就診于我院體檢中心行健康體檢者(對(duì)照組)共60例，包含有對(duì)照組(健康組)20例，DPN組20例，NDPN組20例。詢問(wèn)所有患者的基本病史，并檢測(cè)患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖和血清Hcy濃度，此外進(jìn)行完整的周圍神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡小于18歲，或大于80歲者，一般狀態(tài)較差無(wú)法配合檢查者；(2)神經(jīng)系統(tǒng)疾病(慢性炎癥性脫髓鞘、多發(fā)性肌炎、格林巴利綜合征、中毒性周圍神經(jīng)病變、重癥肌無(wú)力等)；(3)血管炎性疾病(結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或可疑風(fēng)濕病史)；(4)肢體先天性殘疾或受過(guò)外傷疾病所致截肢，感覺(jué)或功能喪失，頸腰椎病變者；(5)合并重癥感染、創(chuàng)傷、結(jié)核或急性傳染病者；(6)皮膚破潰或皮膚疾病影響測(cè)量結(jié)果者；(7)近期服用硫辛酸、B族維他命等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)或抗氧化藥物者。

1.2 方法

EST檢查：采用型號(hào)為DFK1的糖尿病足篩查診斷箱。包括溫度覺(jué)、觸覺(jué)、痛覺(jué)、和震動(dòng)感覺(jué)閾的檢測(cè)； 要求患者處于室溫25攝氏度左右的安靜室內(nèi)，溫度覺(jué)檢測(cè)：使用涼、溫感覺(jué)檢查器，檢測(cè)足背皮膚，當(dāng)其無(wú)法辨別涼、溫感覺(jué)的時(shí)侯判定為異常。 觸覺(jué)檢測(cè)： 選用10 g尼龍單絲10點(diǎn)法，當(dāng)小于8點(diǎn)時(shí)判定為異常。 痛覺(jué)檢測(cè)： 采用40 g壓力針頭10點(diǎn)法，當(dāng)小于8點(diǎn)時(shí)判定為異常。 震動(dòng)覺(jué)檢測(cè)： 采用感覺(jué)定量檢查儀，于測(cè)雙側(cè)拇趾掌面，連續(xù)平均測(cè)量3次震動(dòng)閾值，取平均值，當(dāng)平均值<15volt時(shí)判定為異常。

NCV檢查：采用型號(hào)DK-2740的肌電圖儀。要求患者處于室溫25℃左右的安靜室內(nèi)，皮溫30℃左右。通過(guò)測(cè)量腓腸神經(jīng)的傳導(dǎo)速度代表感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)。當(dāng)其SCV減慢至正常值2SD以上判定為異常。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果比較試驗(yàn)結(jié)果中，對(duì)照組、NDPN組、DPN組包含研究對(duì)象的性別、年齡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組糖尿病患者數(shù)據(jù)對(duì)比后，其發(fā)病病程、空腹血糖含量、糖化血紅蛋白水平之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血清中 Hcy 濃度之間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般結(jié)果比較

2.2 三組患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果比較與對(duì)照組相比，糖尿病患者兩組除了壓力覺(jué)檢測(cè)外，其他各項(xiàng)檢查均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組震動(dòng)覺(jué)為(9.4±2.8)volt，NDPN組為(14.2±3.3)volt,DPN組為(27.3±6.2)volt，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)；對(duì)照組腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度為(50.8±4.2)m/s,NDPN組速度為(45.3±6.1)m/s,DPN組速度為(40.1±5.7)m/s。差異均具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 三組患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)檢查項(xiàng)目比較

注：*P<0.05，與對(duì)照組相比；#P<0.05，與NDPN組相比

2.3 同型半胱氨酸與腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)性分析顯示:空腹血糖、糖化血紅蛋白對(duì)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度均無(wú)相關(guān)性(r=0.002，P=0.87;r=0.042，P=0.69)，血清中Hcy濃度與腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.949，P=0.0096)。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的疾病，常導(dǎo)致患者下肢疼痛、感覺(jué)喪失、足部潰瘍甚至下肢截肢，最終導(dǎo)致日常活動(dòng)受限，極大程度上對(duì)患者的生存、生活質(zhì)量造成負(fù)面影響[9，10]。但由于其發(fā)病隱匿，許多患者長(zhǎng)期處于無(wú)癥狀潛伏期，當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)往往已處于疾病中后期，因此對(duì)其進(jìn)行早期診斷十分重要[11]。 以往認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是微血管異常、一氧化氮缺乏、高血糖毒性作用、神經(jīng)壓迫等[12]，許多專家將其歸因于代謝因素，包括蛋白激酶 C與多元醇途徑的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)增加、線粒體功能障礙、晚期糖基化產(chǎn)物增加等[13]， 最近一些研究報(bào)道了 DPN與血清中同型半胱氨酸之間的關(guān)系，認(rèn)為 Hcy代謝中間產(chǎn)物如巰基基團(tuán)等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷變化，通過(guò)干擾胰島素受體的磷酸化過(guò)程，從而破壞下游信號(hào)的傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，進(jìn)而破壞胰島素信號(hào)的傳遞，最終導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗增加， 加速糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)程[14]。

同型半胱氨酸是一種衍生自必需氨基酸蛋氨酸(Met)的含硫氨基酸，在臨床上被認(rèn)為是認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)退行性變、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因素[15]，最近研究表明血Hcy濃度與DPN的發(fā)生存在顯著相關(guān)性[16]。血清中Hcy增高可能導(dǎo)致循環(huán)障礙、神經(jīng)損傷和營(yíng)養(yǎng)缺乏，從而導(dǎo)致DPN的發(fā)生，Hcy高的患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)是低的患者的兩倍[17,18]。

本研究將患者分為無(wú)糖尿病的健康對(duì)照組，糖尿病合并周圍神經(jīng)病變組(DPN組)，糖尿病未合并周圍神經(jīng)病變組(NDPN組)，分別采集患者基本臨床數(shù)據(jù)與血清 Hcy濃度，結(jié)果顯示兩組糖尿病患者在應(yīng)用降糖治療的條件下空腹血糖水平、糖化血紅蛋白含量百分比之間未見(jiàn)明顯差異，而 DPN組患者的血清 Hcy濃度明顯高于 NDPN組和對(duì)照組(P<0.01)，說(shuō)明血清 Hcy水平升高可能與 DPN相關(guān)， 這與以往研究結(jié)果一致。并采用多種周圍神經(jīng)檢查方法評(píng)估患者病變程度，其中腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)檢查是診斷 DPN的多種方法中最客觀、敏感、可靠的方法，常被認(rèn)為除組織活檢外的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本文在 DPN組中檢測(cè)到血清 Hcy濃度與腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.949，P=0.0096)，證明血清中 Hcy水平升高與 DPN的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，提示血清 Hcy可能是一種有效輔助診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床手段。