人巨細胞病毒感染對2型糖尿病患者糖代謝C肽及胰島素敏感性的影響

白耀博， 時 艷， 劉 偉

(遼寧省沈陽市第一人民醫院內分泌科， 遼寧 沈陽 110041)

人巨細胞病毒(HCMV)屬于皰疹病毒亞科，是引發人類疾病的常見病原體。流行病學顯示，HCMV在世界范圍內感染率為40～80%，可通過密切接觸、輸血、性行為、器官移植及母嬰途徑傳播[1,2]。HCMV感染在新生兒中導致先天畸形、智力低下等嚴重后遺癥；在免疫低下個體中可出現視網膜炎、肺炎等疾病[3]。近年來研究顯示，病毒感染與糖尿病的發生發展相關，病毒感染或可直接或間接損傷胰島細胞導致糖尿病的發生[4]。目前已有大量研究顯示，HCMV感染與1型糖尿病相關，但其與2型糖尿病的相關性研究尚較為缺乏[5,6]。隨著2型糖尿病發病率的逐年增加，探究其發病原因并對癥采取干預措施對2型糖尿病的防治具有重要的臨床意義。本研究以2型糖尿病患者作為研究對象，探究HCMV感染對患者糖代謝及胰島素敏感性的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:將我院2016年2月至2018年2月收治的154例2型糖尿病患者納入T2DM組，所有患者均《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]，排除合并嚴重器質性病變、自身免疫性疾病及惡性腫瘤患者。T2DM組患者男性88例，女性66例，年齡35～69歲，平均(52.74±8.95)歲；病程1個月至11年。另擇50例同期于我院查體排除糖尿病的健康成年人納入對照組，其中男27例，女23例，年齡38～74歲，平均(51.98±9.12)歲，經比較，兩組患者性別組成、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法:所有受試者檢測當日抽取空腹外周靜脈血，分為3份用于以下檢測:①抗凝血標本離心收集血清檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)、C肽(C-P)等指標；②非抗凝血標本用于HCMV病毒載量測定；③非抗凝血標本檢測T淋巴細胞亞群。血清學相關指標測定:FPG水平采用葡萄糖氧化酶法進行測定，儀器為日本奧林巴斯株式會社全自動生化儀AU400；Fins水平采用放射免疫測定法進行測定，測定儀器為安徽合肥科大創新公司GC400γ放射免疫計數器；C-P水平采用化學發光法測定，儀器為美國亞培公司AXSYM化學發光免疫分析儀。胰島素敏感指數(ISI):參考文獻[8]，ISI=In(1/FBG×Fins)，ISI值越高代表胰島素敏感性越高。HCMV-DNA載量檢測:采用熒光定量PCR技術進行檢測，熒光PCR反應采用美國BIO-RAD公司CF×96 Real-Time System儀器上進行，引物由上海生工生物工程技術有限公司合成。T淋巴細胞亞群:采用美國Beckman 公司FC500流式細胞儀進行測定，試劑由其Beckman公司提供，實驗操作嚴格按說明書進行。

2 結 果

2.1兩組受試者HCMV-DNA檢測結果比較:T2DM組及對照組受試者HCMV-DNA陽性率分別為50.64%及26.00%，組間比較差異具統計學意義(χ2=9.291，P=0.002)；T2DM組患者HCMV-DNA載量顯著高于對照組(t=20.027，P<0.001)，見表1。

表1 兩組受試者HCMV-DNA檢測結果比較

2.2對照組及T2DM組糖代謝、胰島功能相關指標比較:T2DM組及HCMV-DNA陽性、HCMV-DNA陰性兩個亞組患者FPG水平均顯著高于對照組，Fins、C-P及ISI顯著低于對照組，差異具統計學意義(P<0.05)；T2DM患者中，HCMV-DNA陽性患者FPG水平顯著高于HCMV-DNA陰性，Fins、C-P及ISI顯著低于HCMV-DNA陰性，差異具統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3對照組及T2DM組免疫功能相關指標比較:T2DM組及HCMV-DNA陽性、HCMV-DNA陰性兩個亞組患者CD4+淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值顯著高于對照組(P<0.05)，CD8+T淋巴細胞比例顯著低于對照組(P<0.05)；T2DM患者中，HCMV-DNA陽性患者各T淋巴細胞亞群指標均顯著優于HCMV-DNA陰性，差異具統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 對照組及T2DM組糖代謝胰島功能相關指標比較

注:*與對照組比較，P<0.05；#與HCMV-DNA(-)患者比較，P<0.05

表3 對照組及T2DM組免疫功能相關指標比較

注:*與對照組比較，P<0.05；#與HCMV-DNA(-)患者比較，P<0.05

3 討 論

2型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病，主要表現為胰島素抵抗伴胰島素分泌不足。目前研究認為，2型糖尿病可能是遺傳因素及環境因素共同作用導致，常見環境因素如老齡化、生活方式、運動、營養、雌激素缺乏及吸煙史等均為2型糖尿病發病的危險因素。大量研究表明，1型糖尿病的發生發展與病毒感染有極為密切的聯系，病毒感染或可直接或間接攻擊并損傷胰島細胞，導致胰島細胞分泌胰島素功能下降，導致疾病的發生。但與1型糖尿病胰島β細胞嚴重受損不同，2型糖尿病胰島細胞功能尚存，二者發病機制存在一定差異，病毒感染在2型糖尿病發生中的作用尚有待考證。

HCMV為線性雙鏈DNA病毒，在人類中普遍易感，對新生兒及免疫機能低下個體可造成較為嚴重的并發癥，經原發感染后，病毒可長期潛伏于體內。HCMV感染對1型糖尿病的作用目前已有大量研究，其對胰島功能的損傷機制大致可分為病毒直接破壞及機體過度免疫間接損傷。本研究對2型糖尿病患者及健康對照者人群HCMV感染情況進行分析，結果顯示，2型糖尿病患者中HCMV-DNA檢測陽性患者占比50.64%，顯著高于健康對照組中的26.00%，提示HCMV在2型糖尿病患者流行率高于健康人群。王娜[9]等報道2型糖尿病抗HCMV-IgG陽性率為50%，本研究結果與前人報道有所差異，可能與地域差異及檢測方法差異所致。即便HCMV在2型糖尿病患者感染率較高，既往無明確證實HCMV與2型糖尿病之間的關系。本研究比較了健康對照組及2型糖尿病患者、HCMV-DNA陽性及陰性患者各胰島功能相關指標的差異，結果顯示，與健康對照者比較，患病人群伴有FPG升高、Fins、C-P及ISI下降；而HCMV-DNA陽性患者各指標上升或下降幅度更大，提示HCMV對2型糖尿病患者病情有一定影響。值得注意的是，2型糖尿病患者具有相對較為正常的Fins水平，與既往研究報道的1型糖尿病多伴有較低Fins水平有顯著差異，提示患者機體胰島素分泌尚正常，但FPG顯著高于正常值，結合ISI值，可以推斷本研究入組2型糖尿病患者存在Fins分泌稍差伴胰島素敏感性低等，與既往研究所述2型糖尿病病癥相符。

HCMV病毒感染勢必也會引起機體免疫機能的改變，本研究對患病及健康人群T淋巴細胞亞群比例進行比較，結果顯示2型糖尿病患者機體伴有CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值的下降及CD8+T淋巴細胞比例上升，而HCMV-DNA陽性患者各指標上升或下降幅度大于HCMV-DNA陰性患者，提示2型糖尿病患者均伴有機體免疫功能的失衡，而HCMV感染可進一步加重這種免疫失衡狀態，導致病情的加重。結合上述研究結果進行分析，2型糖尿病患者主要伴有胰島素分泌稍顯不足及胰島素靈敏度下降等癥狀，我們推測，與HCMV病毒感染對1型糖尿病致病相關機制類似，HCMV可導致機體免疫失衡，免疫細胞分泌活性氧、含氮化合物等毒性物質，對胰島β細胞產生一定毒性作用；而T淋巴細胞亞群的失衡，導致免疫細胞分泌白介素-6、腫瘤壞死因子等誘導發生胰島素抵抗作用[10]。但HCMV感染對2型糖尿病具體相關作用機制，還有待進一步進行基礎研究。

綜上，HCMV病毒感染可導致2型糖尿病患者糖代謝異常，降低胰島素敏感性，加重機體免疫失衡癥狀，促進病情的進展。