二肽基肽酶-4抑制劑在糖尿病腎病治療中的研究進展

姚麗榮，劉璠娜，尹良紅

（暨南大學第一附屬醫院 腎內科，廣東 廣州510632）

隨著人們生活水平的提高、環境的變化，糖尿病的全球發病率呈持續增長趨勢，相關心血管死亡率和終末期腎臟疾病發病率也逐年升高。約有40%的糖尿病會進展到DKD，DKD是世界范圍內導致終末期腎病的最常見原因，與1型糖尿病和2型糖尿病 （T2DM）的發病率和死亡率增加有關［1］。現代糖尿病管理理念由 “降低血糖為主”優化為 “綜合管理”干預多重危險因素。越來越多的研究顯示DPP-4is具有獨立于降低血糖的腎臟保護作用。為此，本文就DPP-4is在DKD治療中的研究進展進行綜述。

1 DPP-4與DPP-4is

1.1 DPP-4的多樣化生物學DPP-4又稱為T細胞活化抗原CD26，是一種表達于多種細胞類型上，具有多種功能的Ⅱ型跨膜糖蛋白［2］，有膜結合和可溶性 （sDPP-4）兩種形式，膜結合形式存在不同的器官和組織中。腎臟是DPP-4活性處于最高水平的器官，其主要分布在腎臟皮質層及近曲小管細胞頂端刷狀緣的表面，免疫熒光染色發現其在足細胞的腎小球基底膜區域也有分布［3］，在腸道、肝臟、胰腺、胎盤、胸腺、免疫細胞和血管內皮細胞等都有表達，具有結合配體傳遞細胞內信號的作用［4］。sDPP-4一般在血液和大多數其他體液中存在，被認為可能由膜結合形式脫落形成。sDPP-4生理上切割胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、神經肽Y （NPY）和基質衍生因子 （SDF-1α）等［5］參與炎癥、免疫和血管功能。

1.2 DPP-4is的潛在益處用高脂肪飲食和鏈脲佐菌素 （STZ）治療的大鼠腸、肝和腎中DPP-4增加，DPP-4缺乏可以保護大鼠腎臟免受急性缺血再灌注損傷［6］。研究［7］表明，DPP-4is還可在腎臟疾病中發揮保護作用，包括DKD、原發性腎小球腎炎和狼瘡性腎炎疾病。DPP-4is可升高內源性GLP-1水平，增加及延長其活性水平。目前已上市的五種DPP-4is（西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀、利格列汀）已經應用于臨床，都具有葡萄糖依賴性，低血糖期間不會刺激胰島素分泌，低血糖的發生風險較低。在降低空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白的功效上以及不增加體重、無明顯不良事件情況等安全性方面［8］， 沒有明顯差異。

1.3 不同DPP-4is在DKD中的差異性DPP-4is都可使DPP-4活性降低約80%，吸收快，不受進食與否影響，口服生物利用度較高，達高峰時間通常為1～2 h。但DPP-4is在藥效學和藥代動力學特性方面不同，臨床上有重要差異。利格列汀是唯一主要通過腸肝循環排泄的藥物，在慢性腎臟疾病治療中無需調整劑量［9］。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維達列汀主要通過腎臟排泄，在腎功能受損患者中需根據藥物的藥代動力學特征及腎功能水平綜合判斷［10］，來調整用藥劑量。

2 DPP-4is對DKD保護的可能機制

研究［11］表明DPP-4is降糖以外的腎臟保護作用可能通過GLP-1依賴性和GLP-1非依賴性途徑發揮重要的作用。DPP-4is顯著下調DPP-4活性并增加活性GLP-1水平，通過激活GLP-1受體 （GLP-1R）和偶聯環磷酸腺苷 （cAMP）第二信使途徑，抑制DNA氧化損傷以及腎臟細胞凋亡，最終發揮腎臟保護作用，且該作用可能不依賴于血糖的降低。此外，GLP-1可能通過影響利鈉利尿改善腎臟血流動力學來發揮其腎臟保護作用［12］。其GLP-1非依賴性的腎保護作用機制在各種動物模型的實驗研究中得到了證實，包括減少炎癥和氧化應激，減少線粒體功能障礙和細胞凋亡，通過cAMP-PKA（蛋白激酶A）通路顯著降低轉化生長因子β1（TGF-β1）和結締組織生長因子mRNA表達水平，從而改善腎間質纖維化的作用［13］。此外，調節腎小球前血管平滑肌和系膜細胞增殖，恢復腎臟肌原性功能，對腎素血管緊張素系統 （RAAS）、神經信號傳導的額外影響也得到了證實［11］。DPP-4的其他底物，如腦鈉尿肽、SDF-1α［14］，也可能發揮潛在的腎臟保護作用。

3 DPP-4is對DKD的影響

3.1 降低尿蛋白或尿白蛋白／肌酐比值 （UACR）Hattori［15］首先發現以西格列汀治療T2DM患者6個月后，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿及UACR下降比較有統計學差異，同時不降低腎小球濾過率 （eGFR），其降低尿蛋白的作用機制可能依賴于血糖的控制，同時也可能通過提高活性GLP-1水平來抑制血管炎性反應。在高血壓糖尿病小鼠模型中，利格列汀單藥治療可減少腎小球硬化和腎臟氧化應激，而利格列汀與替米沙坦的聯合治療比單用替米沙坦更能減少白蛋白尿，考慮可能通過阻斷RAAS系統和抑制DPP-4活性發揮作用［16］。日本的一項研究［17］顯示，阿格列汀改善血糖的同時可降低白蛋白尿，還改善晚期糖基化終產物受體 （RAGE）的活性。維達列汀在STZ誘導的糖尿病大鼠中增加活性GLP-1水平，可能通過激活GLP-1R和調節cAMP來阻止氧化性DNA損傷和腎細胞凋亡，減少TGF-β1過度表達，顯著降低蛋白尿、白蛋白尿和UACR，改善肌酐清除率，并且劑量依賴性地抑制糖尿病大鼠的間質擴張、腎小球硬化和腎小球基底膜增厚［18］。血管緊張素受體阻斷劑 （ARBs）厄貝沙坦和氯沙坦是已被證實可有效降低白蛋白尿、減慢DKD的進展，與降壓作用無關。臨床研究［19］表明，ARBs聯合阿格列汀可改善T2DM早期腎病患者的白蛋白尿，并且提出的機制是SDF-1α上調。

3.2 抗纖維化作用在糖尿病小鼠中，沙格列汀被發現可以限制腎臟肥大，TGF-β1相關纖維化和核因子 （NF）-κB-p65介導的巨噬細胞浸潤，導致腎小管間質纖維化的組織學標志物整體減少［20］。糖尿病腎臟內皮中DPP-4表達增加與內皮細胞的表型變化相關，稱為內皮-間質轉化 （EndMT）。DPP-4is通過阻斷微小RNA （miRNA）29s-TGFβ-DPP-4惡性循環來發揮抗纖維化過程。利格列汀在CD-1小鼠中恢復了STZ誘導的糖尿病腎纖維化的正常腎結構，而對血壓、體重、血糖水平沒有影響［21］。利格列汀通過與miRNA和整聯蛋白的相互作用介導抗纖維化作用。此外，還有抗氧化、破壞AGE（晚期糖基化終產物）-RAGE信號傳導、增加 GLP-1和 SDF-1等肽水平［22］，改善內皮功能障礙和抗炎發揮多效性腎臟保護作用。

3.3改善腎小管上皮細胞西格列汀及維格列汀治療的腎缺血／再灌注損傷的實驗模型中通過抗細胞凋亡、抗炎和抗氧化發揮腎臟保護作用，西格列汀同時還顯示DNA片段化和SDF-1α、循環內皮祖細胞水平增加［23］。研究［24］表明阿格列汀可抑制位于近端腎小管細胞 （PTC）刷狀緣上的DPP-4活性，從而下調PTC上Na+／H+交換異構體NHE3的表達并抑制其活性，最終抑制碳酸氫鹽和氯化鈉的重吸收。使用GLP-1R敲除小鼠證實DPP-4is引起的尿鈉排泄不依賴于GLP-1。西他列汀具有抗慶大霉素誘導的腎毒性的腎保護作用，這可能歸因于其抗氧化，抗線粒體功能障礙及其抗細胞凋亡作用。研究［25］表明西格列汀還可預防載脂蛋白E基因敲除小鼠血脂異常相關的腎損傷。

4 大規模臨床研究

相關研究［26］表明在糖尿病腎病早期的個體中，利格列汀顯著改善了血糖控制，但未顯著降低白蛋白尿，安慰劑調整的eGFR沒有顯著變化。利格列汀的臨床相關腎臟效應可能需要更長時間的治療，因為其在動物研究中的主要實驗效果是減少間質纖維化而不是改變腎小球血流動力學。CARMELINAR是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的在27個國家使用利格列汀治療T2DM以觀察患者心血管和腎臟微血管的大規模臨床研究［27］，結果顯示：在心血管安全性方面，利格列汀非劣于安慰劑，總體安全性特征與之前的研究數據一致，未觀察到新的安全性信號，加固了利格列汀在成人T2DM患者 （甚至是在最容易發生血管并發癥的患者）中的臨床安全性特征。該試驗為心臟及腎臟疾病高風險患者增添了重要的新證據，利格列汀是一種用于治療成人T2DM有效且耐受性良好的藥物。

5 結語

DKD是糖尿病的嚴重并發癥之一，是世界范圍內的主要公共衛生問題。DPP-4is除降低血糖以外的腎臟保護作用，為緩解DKD的進一步惡化提供了更多的有效的干預措施。動物模型的實驗數據證實了除控制葡萄糖之外的各種 （包括GLP-1依賴性和非依賴性）機制抑制DPP-4的腎保護作用。DPP-4is在DKD中的作用是一個復雜的過程，其詳細的機制需要進一步闡明。DPP-4is能夠有效降低尿蛋白或UACR，同時有抗纖維化、改善腎小管上皮細胞等腎臟病理變化的作用。然而，大規模臨床研究的腎臟結果證明了DPP-4is的安全性而不是真正腎保護功效。