從腦腸軸探討胃食管反流病伴抑郁癥發病機制的研究進展

陳冬雪，夏聰媛，徐愿，張麗穎

（1內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特010110；2中日友好醫院，北京100029；3中國中醫科學院西苑醫院，北京100091）

胃食管反流病 （gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內容物反流引起不適的癥狀和 （或）并發癥的一組疾病，典型臨床表現為反酸、燒心，是消化系統常見疾病。GERD廣泛存在食管外表現，如咳嗽、咽部不適、焦慮、抑郁等，易遷延不愈，致生活質量嚴重下降，甚至伴有抑郁癥。近年來抑郁癥發病率逐年升高，除表現為心境低落等情緒障礙外，常兼胃腸動力障礙等軀體癥狀，伴有GERD。兩者共病則是情緒障礙與軀體癥狀兩者之間形成惡性循環。臨床中采用抑酸聯合抗焦慮抑郁藥物治療GERD伴抑郁癥患者有一定效果［1］。腦腸軸在GERD伴抑郁癥的發病機制中起著至關重要的作用。

中樞神經系統和腸神經系統之間的雙向交流即“腦-腸軸”，涉及神經、內分泌、免疫等多方面，通過迷走神經和脊髓傳入神經元、免疫介質如細胞因子、腦腸肽和腸道微生物群的信號分子將信息從腸傳遞到腦，大腦對接收信息也會有相應反應來維持平衡［2］。本文從腦腸肽、5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）系統、腸道微生物、下丘腦-垂體-腎上腺 （hypothalamic-pituitary adrenalaxis，HPA）軸、炎性細胞因子五個方面進行綜述，探討GERD伴抑郁癥的發病機制，也為研發兼具治療GERD和抗抑郁作用的新藥提供科學依據。

1 腦腸肽分泌異常

腦腸肽是腦腸軸雙向環路中發揮重要調節作用的一組肽類物質，主要包括胃泌素 （gastrin，GAS）、胃動素 （motilin，MTL）、 胃饑餓素 （ghrelin）、 一氧化氮 （nitric oxide，NO）、 膽囊收縮素 （cholecystokinin，CCK）、P物質 （substance P，SP）、生長抑素 （somatostatin，SS）等多種胃腸激素。腦腸肽分泌異常，如GAS、CCK、SS分泌增多，MTL、胃饑餓素、SP減少，均能夠降低食管下段括約肌壓力，引起GERD［3］。NO可引起食管黏膜急性、慢性炎癥，也可能是一過性食管擴約肌松弛的始動因子，進而加重食管炎［4］。腦腸肽也參與抑郁癥患者和抑郁樣大鼠的發病過程。Desai等［5］的研究表明，CCK水平升高，則焦慮抑郁樣行為增加。邢德剛等［6］的研究表明，抑郁癥大鼠模型CUMS大鼠的胃排空時間明顯延長，且血漿MTL水平明顯降低，SS水平明顯提高。腦腸肽以胃腸激素形式直接作用于胃腸道而影響食管下段括約肌壓力、胃酸分泌及胃動力，或者以神經遞質形式作用于中樞系統相應受體，影響情緒和行為。兩種形式均有發生，在GERD并發抑郁癥中具有重要的作用。

2 5-HT系統調節異常

5-HT是腸神經系統內的重要神經遞質，具有調節胃腸道感覺、運動以及分泌胃腸肽的作用。GERD患者的5-HT信號通路過度激活，導致胃腸道動力及分泌功能異常，內臟高敏感性［7］。GERD動物模型顯示5-HT在食管中明顯升高，5-HT受體表達降低，5-HT信號通路在GERD中明顯異常［8］。5-HT也是精神疾病發病機制中重要的神經遞質。抑郁癥患者腦內5-HT顯著低于正常人［9］。5-HT在GERD和抑郁癥中均發揮重要的作用。

3 腸道微生態失調

腸道內存在人體內最復雜的微生態系統，群落的多樣性和穩定性是維持個體健康的重要條件［10］。腸道微生態與GERD的發生、發展密切相關，宏基因組學和高通量測序技術集中闡述了不同的腸道微生物群落與GERD之間的關系［11］。腸道微生態的失調對抑郁癥的發生、發展也產生重要的影響。抑郁患者與健康人群糞便樣本中的菌群在屬的組成上顯著不同，腸道致病腸桿菌科和致炎性菌的比例明顯高于正常人［12］。同時，腸道菌群的改變會誘發抑郁癥，將抑郁癥患者的糞便移植到無菌鼠體內，被誘導出了抑郁樣行為［13］。GERD及抑郁癥人群的腸道微生態均存在明顯異常。腸道微生態作為一種具有生命的特殊群體，對GERD及抑郁癥的發生均具有重要的作用，可能是通過微生物-腦腸軸影響疾病的發生及轉歸。

4 HPA軸調節功能異常

GERD表現的早飽、腹脹、惡心以及焦慮、抑郁等情志改變均可能與HPA軸亢進有關［14］。應激所致的HPA軸亢進可引起胃腸動力異常和內臟高敏感性［15］，同時，HPA軸功能亢進對抑郁癥發病的作用得到普遍認可。抑郁癥患者的HPA軸功能亢進，導致糖皮質激素持續分泌，進而引起海馬部位糖皮質激素受體脫敏，使HPA軸負反饋調節紊亂，引發抑郁等情緒障礙［16］。GERD和抑郁癥的發生皆涉及HPA軸調節功能異常，因此HPA軸調節功能的恢復對兩者共病應有良好的效果。

5 炎性細胞因子水平異常

炎性細胞因子在GERD的發生中發揮重要作用［17］。炎性細胞因子包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-10（IL-10）、環氧合酶2（COX-2）、表皮生長因子 （EGF）、胰島素生長因子（IGF）等主要是通過對胃酸分泌的影響，或抑制單核巨噬細胞釋放炎性介質來參與GERD發生。炎癥也是抑郁癥發生、發展的重要因素。有研究［18］認為抑郁患者體內促炎性細胞因子（如IL-6、TNF-α）水平升高，而抗炎性細胞因子 （如IL-10、TGF-β）水平降低，且往往存在免疫失調和慢性炎癥。免疫系統是人體防御系統，在疾病發生時首當其沖，表現為促炎因子和抗炎因子水平的變化。炎性細胞因子水平異常均參與GERD和抑郁癥的發生。

綜上所述，GERD與抑郁癥在神經生物學方面有諸多相似機制，腦腸軸在二者共病的機制上發揮重要作用。抑郁癥可能會繼發于GERD，反過來又增加患者對反流癥狀的敏感性。抑郁癥患者通過中樞神經系統影響致胃排空延遲，引起食管下段括約肌松弛，繼而加重GERD。兩者以腦腸軸為橋梁，然而哪個環節是其發病機制的關鍵點，仍是今后研究的重點，進而為研發治療兩者共病的新藥提供科學依據。