肥胖誘導的胰島素抵抗

劉健萍，張振偉,2?，馮海萍，鄧秀嬌，林施岑，方 成，譚荃荃

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西壯瑤藥工程技術研究中心，廣西 南寧 530200）

近年來，由于飲食、運動、經濟等條件改變，越來越多的人患上肥胖癥[1]。肥胖與高血脂、糖尿病等慢性病相關，這些疾病表現多數為胰島素抵抗（IR）。IR系指由各種機制導致胰島素分泌減少或體內胰島素受體異常時，機體對葡萄糖攝取和利用效率下降，導致血糖調節失衡。研究表明，肥胖者可通過限制熱量攝入和增加鍛煉減少脂肪組織來增強對胰島素的敏感性，改善IR[2]。本文綜述了肥胖、脂聯素（APN）、游離脂肪酸（FAA）、炎性因子、線粒體功能損傷、內質網應激、顆粒蛋白前體與IR之間的關系及其作用機制，以期為肥胖相關疾病提供一定理論依據。

1 APN

1.1 APN結構與結合位點

APN是脂肪細胞產生的一種胰島素增敏激素，結構含有四個結構域：N端的分泌信號序列（aa1-18）、可變區（aa19-41）、膠原樣結構域（aa42-107）和C端的球狀結構域（aa108-244），C端球狀結構域中的小肽片段具有類似APN功能。在人體中，APN多以高分子量多聚體（HMW）、低分子量聚合體（LMW）和以三聚體形式（全長APN）存在[3]。

APN受體主要有三種：AdipoR 1在全身組織中表達，與APN的球形結構域有高度親和性，對全長APN親和性較低；AdipoR 2在肝臟中表達豐富，與球形結構域和全長APN具有中等親和性；T鈣黏素在內皮細胞和平滑肌中表達[4]。

1.2 APN調節作用

APN與受體結合后可利用已被AMP活化的蛋白激酶（AMPK）和過氧化氫酶增殖物激活受體α（PPAR-α）來調節糖代謝，亦可經AMPK途徑促進脂肪酸氧化和增強胰島素敏感性[5]。研究證明，APN水平下降能導致IR，其機制為肥胖后脂肪組織分泌APN能力下降，機體對胰島素敏感性降低，出現IR[6]。

2 FAA

2.1 FAA的形成

肥胖人群普遍存在血脂代謝紊亂，血脂是指血漿或血清中性脂肪和類脂，中性脂肪主要指甘油三酯（TG）。當機體運動耗盡能量時，脂肪組織會把中性脂肪分解成FAA作為能源使用。肥胖形成后，脂肪分解速率增加，產生大量FFA[7]，從而影響胰島素代謝功能。

2.2 FAA引起IR的作用機制

2.2.1 FAA對胰島素分泌的影響

肥胖者體內FFA增多，可引起6-磷酸葡萄糖（G-6-P）水平升高，同時降低已糖激酶活性，減少細胞對葡萄糖的攝取，說明葡萄糖-脂肪酸循環可導致IR[8]。研究發現，高濃度的FFA會降低胰島β細胞分泌胰島素，可能是由于FFA升高致使胰島β細胞中用于合成TG的脂酰輔酶A水平的升高，脂質的增加影響胰島β細胞分泌的胰島素及其功能。

2.2.2 FAA與內質網應激（ER）

肥胖者體內飽和脂肪酸（sFA）過量，細胞不能通過β氧化將過量FFA代謝掉，此時FFA整合到內質網上，破壞內質網功能與形態，引起ER[9]。PKR樣內質網激酶（PERK）、肌醇必須酶1（IRE1）和活化轉錄因子6（ATF6）三種內質網跨膜蛋白共同組成UPR應激通路，該通路可因未折疊蛋白和（或）毒性脂類物質非正常累積而被激活。在長期和（或）過量應激轉態下，通過c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號途徑和內質網內Ca2+的釋放引起凋亡，而且IRE1和PERK能激活JNK和抑制物K-B激酶β信號轉導通路，所以ER可通過損傷胰島素信號轉導通路，從而引發IR[10]。

2.2.3 FAA與線粒體功能障礙

正常情況下，脂肪酸以脂酰輔酶A的形式進入線粒體進行β氧化，脂肪酸氧化和三羧酸循環，產生的NADH、FADH2可合成ATP為細胞提供能量。高強度的氧化磷酸化使線粒體產生大量線粒體氧自由基（mito-ROS），當mito-ROS產生的量超過自身抗氧化承受能力時，mito-ROS攻擊線粒體造成線粒體損傷[11]。當線粒體功能障礙時，脂肪酸氧化能力減弱，一部分脂肪酸轉化為二酰甘油（DAG）和神經酰胺，DAG激活蛋白激酶C（PKC）及其磷酸化IRS-1ser307位點去抑制胰島素信號通路，神經酰胺則通過激活JNK或抑制Akt來抑制胰島素信號通路，最終導致IR[12]。

此外，FFA能刺激線粒體活性氧（ROS）和由NADPH調控的ROS生成。ROS在外周組織中可促進胰島素活性，卻無法在肝臟中表現[13]，表明氧化應激持續時間和度與胰島素敏感性有關系。氧化應激與IR的肝臟中FFA相互關聯的主要物質是蛋白激酶C-δ（PKC-δ），此過程必須有NADPH參與。NADPH介導FFA引起的氧化應激被PKC-δ所抑制，導致IR[14]。

3 炎性因子

肥胖患者體內的炎性因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）與C反應蛋白（CRP）等含量有所升高。炎性因子導致IR的方式主要有：直接抑制胰島素信號通路、調控過氧化氫酶激活受體的表達與提高FFA水平抑制胰島素信號通路[12]。

3.1 TNF-α

TNF-α可由脂肪組織分泌產生，與IR的發生關系密切[15]：（1）TNF-α能夠分泌促炎因子增加內皮細胞合成并釋放細胞因子，通過減少胰島素介導的葡萄糖及脂肪轉運誘發IR[16]；（2）TNF-α通過干擾胰島素受體信號傳導，阻礙胰島素受體亞單位和胰島素受體底物（IRS-1）磷酸化，降低IRS-1與胰島素受體結合的能力從而引發IR；（3）TNF-α使升糖激素如胰高血糖素、生長激素等水平升高，降低胰島素敏感性，導致IR[17]；（4）促進脂解作用，使外周FFA增加誘導IR。

3.2 IL-6

IL-6是一種多功能細胞因子，通過控制凋亡調節脂肪和肌肉組織的總量發揮免疫和炎癥反應作用[18]。IL-6誘導IR的機制如下：（1）過量的IL-6可通過干擾胰島素信號轉導阻礙IRS-1與胰島素受體結合，引發IR；（2）瘦素具有抑制胰島素的作用，IL-6受體和瘦素受體的信號通路相同，IL-6與瘦素競爭受體引起瘦素抵抗，引發高胰島素血癥和IR；（3）IL-6可參與抑制APN表達誘發IR；（4）IL-6誘導細胞因子信號轉導抑制因子家族（SOCS）蛋白表達抑制胰島素信號轉導，抑制IRS-1磷酸化，參與IR；（5）IL-6可通過影響脂質的代謝而影響胰島素作用與葡萄糖代謝，誘導IR[19]；（6）IL-6具有脂解作用，使外周FFA增加誘導IR。

3.3 CRP

CRP是機體發生炎癥時肝臟產生的一種反應蛋白，可激活免疫調節功能而引發炎癥反應，是臨床非特異性炎癥標志物。研究顯示，機體存在炎癥時，CRP與IR存在高度相關性，當機體存在炎癥反應，CRP升高抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，降低胰島素抑制肝糖輸出能力，加重IR[20]。CRP還能激活JNK與激活蛋白-1等信號途徑，上調炎癥基因如IL-6的表達，加重炎癥反應，從而影響胰島素敏感性，導致IR[21]。

4 顆粒蛋白前體（PGRN）

PGRN是近年來發現的一種新的參與IR的脂肪因子[22]。日本學者發現它可以使胰島素不能發揮降糖作用，其在肥胖者體內高水平表達[23]。表現為：（1）PGRN與CRP呈正相關[24]，CRP與IR存在高度相關性，參與炎性反應間接導致IR；（2）PGRN通過PEPK-Eif2a依賴途徑引發ER，阻礙ER的分子伴侶4-苯丁酸導致胰島素敏感性恢復延遲，引發IR[25]；（3）PGRN可抑制IBS-1酪氨酸磷酸化，影響胰島素磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號通路，引發IR[26]；（4）PI3K與細胞自噬密切相關[27]，細胞自噬因子Atg7廣泛參與自噬泡形成以及自噬泡形成后包裹降解細胞的過程。而肥胖者體內Atg7表達水平低，在抑制Atg7的表達后，內質網應激物PERK、Eif2a、Chop顯著升高，PGRN易與自噬體Fc段結合，使體內自噬平衡失衡，引起IR。

5 結束語

綜上所述，肥胖患者中的APN，FFA，炎性因子，PGRN和IR有著顯著的聯系，但具體發病機制還有待進一步研究，本文簡要綜述各種影響因子的作用機制，僅供診斷疾病和研究疾病的發展提供一定依據，為之后疾病治療新方法提供一定理論參考。